Fenobarbital per la sindrome da astinenza da alcol acuta grave (PHENOMANAL)

In uno studio pilota monocentrico di 39 pazienti sul fenobarbital come trattamento aggiuntivo per la sindrome da astinenza da alcol acuta grave (AAWS), lo studio PHENOMANAL dimostrerà la capacità di reclutare, acconsentire e randomizzare i partecipanti e aderire al protocollo di trattamento assegnato con un minimo perdita al follow-up e rari eventi avversi. Questo studio pilota fornirà dati e prove di fattibilità in preparazione per condurre uno studio controllato randomizzato multicentrico sul fenobarbital come trattamento aggiuntivo per l'AAWS grave. I pazienti verranno reclutati dal dipartimento di emergenza, dall'unità di terapia intensiva, dall'unità medica avanzata e dai reparti di Unity Health Toronto - St. Michael's Hospital, un centro di assistenza quaternario situato nel centro di Toronto, in Canada.

Reclutamento I pazienti saranno identificati dal personale di ricerca durante le ore diurne dal lunedì al venerdì utilizzando un approccio multimodale. Con l'assistenza del dipartimento di informatica dell'ospedale, il personale raccoglierà un censimento giornaliero dei pazienti che sono stati avviati sulla terapia benzodiazepinica innescata dai sintomi utilizzando il protocollo Clinical Institute Withdrawal Assessment (revised) (CIWA-Ar).

Consenso Gli investigatori utilizzeranno un modello di consenso ibrido. Quando possibile, il consenso sarà ottenuto dal paziente o dal suo sostituto decisionale (SDM) al momento del reclutamento. In questo caso, i coordinatori della ricerca chiederanno a uno dei membri all'interno della "cerchia di cura" (ad es. medico, infermiere, tecnico respiratorio, assistente sociale, ecc.) di chiedere il permesso al paziente o al suo SDM affinché un coordinatore della ricerca lo contatti /lei sulla partecipazione alla ricerca.

Randomizzazione Per nascondere l'assegnazione, la randomizzazione centrale sarà condotta dal dipartimento di farmacia del St. Michael's Hospital utilizzando un elenco di assegnazioni di trattamenti casuali creato su www.randomize.net.

Intervento Non appena possibile dopo la randomizzazione, i pazienti riceveranno una singola dose endovenosa (IV) di fenobarbital (7,5 mg per kg di peso corporeo ideale, preparato in 250 ml D5W; n=26) o placebo (250 ml D5W; n= 13).

Sicurezza Durante l'infusione i pazienti saranno monitorati con ossimetria continua, misurazione della pressione arteriosa non invasiva ogni 30 minuti (+/-) e monitoraggio cardiaco continuo in un'unità ad alta gravità (ad es. ). Il fenobarbital raggiunge la massima concentrazione sierica entro un'ora dalla somministrazione; tuttavia, i partecipanti allo studio saranno monitorati con pulsossimetria continua e misurazione della pressione sanguigna non invasiva ogni 30 minuti per un minimo di 3 ore dopo la somministrazione. Ogni paziente riceverà quindi un totale di quattro ore di monitoraggio intensivo (ovvero un'ora di monitoraggio durante la somministrazione del farmaco in studio e tre ore di monitoraggio successivamente per garantire la stabilità clinica). Le partecipanti alla sperimentazione di sesso femminile idonee < 55 anni di età verranno sottoposte a un controllo della ßhCG nelle urine o nel sangue prima della somministrazione del trattamento.

Raccolta dati Il personale di ricerca raccoglierà dati su (i) dati demografici dei pazienti, compresa l'età; sesso; alloggio; comorbidità rilevanti; tempo trascorso dall'ultimo consumo di alcol; indagini di laboratorio di base; e punteggi CIWA-Ar al basale. (ii) Trattamento incluso punteggio CIWA-Ar massimo; numero, dose e tipo di benzodiazepine o trattamenti alternativi somministrati (ad es. benzodiazepine, propofol, clonidina, dexmedetomidina, aloperidolo); segni vitali; necessità di ricovero in un ambiente monitorato (es. segni vitali registrati più spesso di ogni 4 ore, o necessità di ossimetria continua); uso di ventilazione non invasiva o invasiva; e la presenza di una baby sitter. Questi dati verranno registrati per un periodo di 7 giorni o fino alla dimissione dall'ospedale (a seconda di quale evento si verifichi per primo). (iii) Esiti clinici inclusi eventi avversi (aspirazione, intubazione, convulsioni); assistenza monitorata e durata della degenza in ospedale; tempo per la valutazione della medicina delle dipendenze; e lo stato vitale alla dimissione dall'ospedale.

Potere statistico Cinquanta pazienti saranno reclutati nello studio pilota PHENOMANAL. Questa dimensione del campione garantirà che i medici acquisiscano esperienza con il protocollo di trattamento, consentano la valutazione delle pratiche di reclutamento e consenso e forniscano stime preliminari dell'effetto del trattamento (sicurezza ed efficacia) per informare la progettazione di uno studio più ampio.

Analisi statistica Nell'analisi primaria, il reclutamento sarà considerato fattibile se i ricercatori possono reclutare 2 o più pazienti al mese, in media, durante il periodo di studio di 24 mesi. Nelle analisi secondarie, i tassi di conformità superiori all'80% saranno considerati accettabili in entrambi i bracci dello studio. Allo stesso modo, sarà considerato accettabile un tasso di passaggio <10% dal braccio di controllo al braccio fenobarbital. Le stime preliminari dell'effetto del trattamento saranno confrontate tra le strategie di trattamento alternative utilizzando il test Chi-Quadrato (in alternativa, test esatto di Fisher) e il test T di Student (in alternativa, test Wilcoxon Rank-Sum) rispettivamente per dati binari e continui.

Discussione Questo studio pilota randomizzato controllato valuterà la fattibilità di uno studio multicentrico per studiare il fenobarbital per via endovenosa come trattamento aggiuntivo per AAWS grave. La randomizzazione di 39 pazienti ci consentirà di valutare le metriche di fattibilità, inclusa la capacità dei medici di rispettare il protocollo e i tassi di crossover, e di generare stime preliminari della sicurezza e dell'effetto del trattamento.

Questo protocollo di sperimentazione è stato progettato alla luce delle sfide uniche dello studio dei pazienti con grave AAWS. È importante definire chiaramente la popolazione di interesse. I pazienti con lieve astinenza da alcol possono non trarre beneficio dal trattamento aggiuntivo EV con fenobarbital e possono portare a sedazione eccessiva, complicazioni (ad es. Intubazione, aspirazione) e/o ospedalizzazione prolungata. La somministrazione orale di fenobarbital può giustificare ulteriori indagini in questa popolazione di pazienti. Al contrario, i pazienti molto agitati che soffrono di AAWS potrebbero non mostrare una risposta clinicamente importante alla dose di fenobarbital IV che i ricercatori stanno valutando. La decisione dei ricercatori di limitare l'arruolamento ai pazienti con un punteggio CIWA gravemente elevato (> 16) dopo aver ricevuto almeno 60 mg di diazepam o equivalente rappresenta un tentativo di identificare la popolazione di pazienti che ha maggiori probabilità di beneficiare del trattamento con fenobarbital EV aggiuntivo. Sulla base della farmacocinetica, è più probabile che il fenobarbital sia utile se somministrato precocemente nel corso del trattamento e quindi l'arruolamento sarà di conseguenza limitato alle prime 16 ore dopo l'identificazione dei pazienti.