Savolitinib dans le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ou non résécable amplifié par MET

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement ou cytologiquement métastatique et/ou non résécable
• Type sauvage documenté dans KRAS et NRAS (codons 12, 13, 59, 61, 117 et 146) et dans le codon BRAF 600, basé sur le tissu tumoral prélevé sur le site primaire ou métastatique avant le traitement par anticorps anti-EGFR
• Au moins un site de la maladie mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)
• Amplification MET détectée par le test de dépistage de l'acide désoxyribonucléique libre circulant (cfDNA) Guardant360 (nombre de copies MET >= 2,2)
• Progression clinique ou radiographique sous traitements contenant une fluoropyrimidine (ex. 5-fluorouracile ou capécitabine), oxaliplatine, irinotécan et un anticorps monoclonal anti-VEGF (bevacizumab, ziv-aflibercept) ou anti-VEGFR monoclonal (ramucirumab) et un -Anticorps monoclonal PD1 (nivolumab ou pembrolizumab) pour les patients atteints de tumeurs déficientes en instabilité des microsatellites (MSI) et en réparation des mésappariements (MMR), ou les traitements n'ont pas été tolérés ou contre-indiqués
• Progression clinique ou radiographique sous traitement antérieur par anticorps anti-EGFR (panitumumab ou cetuximab)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 80 %)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL (pas de transfusion au cours des 2 dernières semaines)
• Plaquettes >= 100 000/mcL (pas de transfusion au cours des 10 derniers jours)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) avec bilirubine totale (TBL) =< 1 x LSN OU
• Bilirubine totale (TBL) > LSN =
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 à moins qu'il n'existe des données prouvant une utilisation sûre à des valeurs de fonction rénale inférieures, pas inférieures à 30 ml/min/1,73 m^2
• Rapport international de normalisation (INR) < 1,5 x LSN et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) < 1,5 x LSN sauf si les patients reçoivent une anticoagulation thérapeutique qui affecte ces paramètres

• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants lors du dépistage :

  • La post-ménopause est définie comme étant âgée de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes ; les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des niveaux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique pour la institution; ou femmes avec documentation de stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes
• Les patients de sexe masculin avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une contraception de barrière pendant l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie cytotoxique (y compris chimiothérapie cytotoxique expérimentale) ou agents biologiques (p. cytokines ou anticorps) dans les 3 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Non récupéré à la ligne de base ou aux critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) = < grade 1 des événements indésirables dus à tous les traitements anticancéreux antérieurs, à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie liée à l'oxaliplatine et d'autres événements indésirables non cliniquement significatifs
• Tout autre agent expérimental dans les 21 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Radiothérapie à champ large (y compris les radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) administrée = < 28 jours ou rayonnement à champ limité pour les soins palliatifs = < 7 jours avant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
• Métastases cérébrales connues. (Les lésions irradiées ou réséquées sont autorisées, à condition que les lésions soient entièrement traitées et inactives, que le patient soit asymptomatique et qu'aucun stéroïde n'ait été administré pendant au moins 30 jours)
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au savolitinib
• Traitement antérieur avec une petite molécule inhibitrice de c-MET ou un anticorps monoclonal contre c-MET ou HGF

• L'une des utilisations concomitantes suivantes de médicaments :

  • Les préparations/médicaments à base de plantes ne sont pas autorisés tout au long de l'étude. Ces médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (dhea), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les patients doivent arrêter d'utiliser ces médicaments à base de plantes 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude (trois semaines pour le millepertuis)
  • Les patients recevant ou nécessitant des inducteurs puissants ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4, des inhibiteurs puissants du CYP1A2 ou des substrats du CYP3A4 qui ont une marge thérapeutique étroite dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude (3 semaines pour le millepertuis) seront exclus
  • L'utilisation concomitante de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP1A2 n'est pas autorisée pendant l'essai ou doit être arrêtée au moins 2 semaines avant de recevoir la première dose de savolitinib

• L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois :

  • Angine de poitrine instable
  • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA]) >= grade II
  • Infarctus aigu du myocarde
  • AVC ou accident ischémique transitoire
• Hypersensibilité connue aux excipients actifs ou inactifs de AZD6094
• Hypertension non contrôlée (pression artérielle [TA] >= 150/95 mmHg malgré un traitement médical)
• Maladie gastro-intestinale active ou autre affection qui interférera de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion d'un traitement oral (par ex. maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée de grade >= 2 et syndrome de malabsorption)
• Intervalle QT correct moyen au repos (formule de correction de Fridericia [QTcF]) > 470 msec pour les femmes et > 450 msec pour les hommes lors du dépistage obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG)
• Tout facteur susceptible d'augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTc, comme l'hypokaliémie chronique non corrigeable par des suppléments, le syndrome du QT long congénital ou familial ; ou antécédents familiaux de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez des parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes (TdP)
• Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie des électrocardiogrammes (ECG) au repos, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 ms
• Interventions chirurgicales majeures = < 28 jours après le début du médicament à l'étude ou interventions chirurgicales mineures = < 7 jours. Aucune attente n'est requise après le placement du port-a-cath
• Condition médicale sous-jacente grave au moment du traitement qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement du protocole

• Hépatite B active (résultat positif de l'antigène de surface du virus de l'hépatite b [VHB] [AgHBs]) ou infection par l'hépatite C (virus de l'hépatite C [VHC]). Les patients avec des anticorps anti-VHC positifs ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC. Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue sont éligibles si :

  • Négatif pour l'HBsAg et positif pour l'anticorps central de l'hépatite B [anti-HBc] OU
  • Positif pour l'AgHBs, mais depuis > 6 mois, les taux de transaminases et d'ADN du VHB sont normaux entre 0 et 2 000 UI/ml (état de porteur inactif) et disposé à commencer et à maintenir un traitement antiviral pendant au moins la durée de l'étude OU
  • Niveaux d'ADN du VHB> 2000 UI / ml mais sous traitement antiviral prophylactique depuis 3 mois et maintiendra le traitement antiviral pendant l'étude

• Infection active grave connue nécessitant un traitement antibiotique, antiviral ou antifongique. Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont éligibles que s'ils répondent à TOUS les critères ci-dessous :

  • Aucun antécédent de conditions définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
  • A suivi le régime actuel de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART) au cours des 3 derniers mois et restera sur le même régime pendant l'étude
  • Le régime HAART actuel a un faible potentiel d'interaction médicamenteuse avec le médicament à l'étude
  • Charge virale VIH constamment inférieure à la limite détectable au cours des 3 derniers mois
  • Nombre de CD4 constamment > 200 cellules/mm^3 au cours des 3 derniers mois
• Présence d'autres cancers actifs ou antécédents de traitement pour un cancer invasif au cours des 5 dernières années. Les patients atteints d'un cancer de stade I qui ont reçu un traitement local définitif au moins 3 ans auparavant et dont la récidive est considérée comme peu probable (moins de 5 % de probabilité) sont éligibles. Tous les patients atteints d'un carcinome in situ précédemment traité (c'est-à-dire non invasif) sont éligibles, de même que les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanome
• Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude. Les patients dont la capacité de prise de décision est altérée et qui ont un soignant proche ou un tuteur légal sont également éligibles avec le consentement du soignant/tuteur
• Jugement de l'investigateur selon lequel les patients ne doivent pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude