Savolitinib MET-amplifikált metasztatikus vagy nem reszekálható vastag- és végbélrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt vastag- vagy végbél adenokarcinóma, amely metasztatikus és/vagy nem reszekálható
• Dokumentált vad típus a KRAS-ban és NRAS-ban (12-es, 13-as, 59-es, 61-es, 117-es és 146-os kodon), valamint a BRAF 600-as kodonjában, az anti-EGFR-ellenanyag-kezelés előtt elsődleges vagy metasztatikus helyről vett tumorszövet alapján.
• A betegség legalább egy helye mérhető a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumaival (RECIST)
• A Guardant360 keringő szabad dezoxiribonukleinsav (cfDNS) szűrővizsgálattal kimutatott MET amplifikáció (MET kópiaszám >= 2,2)
• Fluoropirimidint (például 5-fluorouracilt vagy capecitabint), oxaliplatint, irinotekánt és anti-VEGF monoklonális antitestet (bevacizumab, ziv-aflibercept) vagy anti-VEGFR monoklonális antitestet (ramucirumab) tartalmazó kezelések klinikai vagy radiográfiai progressziója - PD1 monoklonális antitest (nivolumab vagy pembrolizumab) mikroszatellit-instabilitás (MSI) - magas/nem megfelelő helyreállító (MMR) hiányos daganatok esetén, vagy a kezelést nem tolerálták vagy ellenjavallt
• Klinikai vagy radiográfiai progresszió korábbi anti-EGFR antitest terápia (panitumumab vagy cetuximab) hatására
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0-1 (Karnofsky >= 80%)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl (nem volt transzfúzió az elmúlt 2 hétben)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (nem volt transzfúzió az elmúlt 10 napban)
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 2,5-szerese a normál érték intézményes felső határának (ULN) összbilirubin (TBL) esetén =< 1 x ULN VAGY
• Összes bilirubin (TBL) > ULN =
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) >= 60 ml/perc/1,73 m^2, kivéve, ha olyan adatok állnak rendelkezésre, amelyek alátámasztják a biztonságos alkalmazást alacsonyabb vesefunkciós értékek mellett, legalább 30 ml/perc/1,73 m^2
• Nemzetközi normalizációs arány (INR) < 1,5 x ULN és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) < 1,5 x ULN, kivéve, ha a betegek terápiás véralvadásgátló kezelést kapnak, amely befolyásolja ezeket a paramétereket

• A fogamzóképes korú nőknek hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátló módszerek alkalmazására, nem szoptathatnak, és negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, ha fogamzóképes korban vannak, vagy bizonyítékokkal kell rendelkezniük, hogy nem fogamzóképesek, teljesítve a következő kritériumok egyikét a szűrés során:

  • Posztmenopauzálisnak minősül az 50 évnél idősebb kor és az összes exogén hormonális kezelés abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás; Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és a luteinizáló hormon (LH) és a follikulus stimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban van. intézmény; vagy olyan nők, akiknél dokumentált irreverzibilis műtéti sterilizáció méheltávolítással, bilaterális peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával, de nem petevezeték lekötéssel
• A fogamzóképes korú női partnerrel rendelkező férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük a barrier fogamzásgátlás alkalmazására a vizsgálat során és a vizsgálati gyógyszer abbahagyását követő 6 hónapig.
• Az orális gyógyszerek lenyelésének és megtartásának képessége
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Citotoxikus kemoterápia (beleértve a vizsgált citotoxikus kemoterápiát) vagy biológiai szerek (pl. citokinek vagy antitestek) a vizsgálati kezelés első adagját követő 3 héten belül
• Nem tért vissza a kiindulási értékre vagy a mellékhatások általános terminológiai kritériumaira (CTCAE) =< 1. fokozat az összes korábbi rákellenes kezelés miatti nemkívánatos események miatt, kivéve az alopecia, az oxaliplatinnal kapcsolatos neuropátia és más, nem klinikailag jelentős nemkívánatos események
• Bármely más vizsgálati szer a vizsgálati kezelés első adagja előtt 21 napon belül
• Széles hatókörű sugárterápia (beleértve a terápiás radioizotópokat, például a stroncium 89-et is), amelyet = < 28 nap, vagy korlátozott terepi sugárzás enyhítésére = < 7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy nem gyógyult meg az ilyen terápia mellékhatásaiból
• Ismert agyi metasztázisok. (A besugárzott vagy reszekált elváltozások megengedettek, feltéve, hogy az elváltozások teljesen kezeltek és inaktívak, a beteg tünetmentes, és legalább 30 napig nem kapott szteroidot)
• A savolitinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Előzetes kezelés kis molekulájú c-MET inhibitorral vagy c-MET vagy HGF elleni monoklonális antitesttel

• Az alábbi egyidejű gyógyszerhasználat bármelyike:

  • Gyógynövénykészítmények/gyógyszerek nem megengedettek a vizsgálat teljes ideje alatt. Ezek a növényi gyógyszerek többek között a következők: orbáncfű, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandroszteron (dhea), yohimbe, fűrészpálma és ginzeng. A betegeknek abba kell hagyniuk ezeknek a gyógynövénykészítményeknek a használatát a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 nappal (orbáncfű esetében három héttel).
  • A vizsgálatból kizárásra kerülnek azok a betegek, akik erős CYP3A4 induktorokat vagy erős inhibitorokat, erős CYP1A2 inhibitorokat vagy olyan CYP3A4 szubsztrátokat kapnak vagy igényelnek, amelyeknek szűk terápiás tartománya van a vizsgálati kezelés első adagját követő 2 héten belül (orbáncfű esetében 3 hét).
  • A CYP3A4 vagy CYP1A2 erős inhibitoraiként ismert gyógyszerek egyidejű alkalmazása tilos a vizsgálat alatt, vagy a savolitinib első adagjának beadása előtt legalább 2 héttel abba kell hagyni.

• Az alábbi szívbetegségek bármelyike ​​jelenleg vagy az elmúlt 6 hónapban:

  • Instabil angina pectoris
  • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA]) >= II. fokozat
  • Akut miokardiális infarktus
  • Stroke vagy átmeneti ischaemiás roham
• Ismert túlérzékenység az AZD6094 aktív vagy inaktív segédanyagaival szemben
• Nem kontrollált magas vérnyomás (vérnyomás [BP] >= 150/95 Hgmm az orvosi kezelés ellenére)
• Aktív gyomor-bélrendszeri betegség vagy egyéb olyan állapot, amely jelentősen befolyásolja az orális terápia felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés >= 2 és felszívódási zavar szindróma)
• Az átlagos nyugalmi helyes QT-intervallum (Fridericia korrekciós képlete [QTcF]) > 470 msec nőknél és >450 msec férfiaknál a 3 elektrokardiogram (EKG) szűrésen
• Bármely olyan tényező, amely növelheti a QTc-megnyúlás kockázatát, mint például a krónikus hipokalémia, amely nem korrigálható kiegészítőkkel, veleszületett vagy családi hosszú QT-szindróma; vagy a családban előfordult 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál elsőfokú rokonoknál, vagy bármely egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot és Torsades de Pointes-t (TdP) okoz.
• Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi elektrokardiogram (EKG) ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal köteg elágazás blokk, harmadfokú szívblokk, másodfokú szívblokk, PR intervallum > 250 msec
• Főbb sebészeti beavatkozások = < 28 nap a vizsgálati gyógyszer kezdetétől vagy kisebb sebészeti beavatkozások = < 7 nap. A port-a-cath elhelyezést követően nincs szükség várakozásra
• Súlyos alapbetegség a kezelés idején, amely rontja a beteg azon képességét, hogy protokoll szerinti kezelésben részesüljön

• Aktív hepatitis B (pozitív hepatitis b vírus [HBV] felszíni antigén [HBsAg] eredmény) vagy hepatitis C (hepatitis C vírus [HCV]) fertőzés. Pozitív HCV antitesttel rendelkező betegek csak akkor vehetők igénybe, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS). A múltban vagy megszűnt HBV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha:

  • Negatív a HBsAg-re és pozitív a hepatitis B magantitestre [anti-HBc] VAGY
  • Pozitív HBsAg-ra, de több mint 6 hónapja normális transzamináz- és HBV DNS-szintjük 0-2000 NE/ml között volt (inaktív hordozó állapot), és hajlandóak voltak elkezdeni és fenntartani az antivirális kezelést legalább a vizsgálat időtartama alatt VAGY
  • HBV DNS-szint > 2000 NE/ml, de profilaktikus vírusellenes kezelésben részesült az elmúlt 3 hónapban, és fenntartja az antivirális kezelést a vizsgálat során

• Ismert súlyos aktív fertőzés, amely antibiotikus, vírusellenes vagy gombaellenes kezelést igényel. Humán immunhiány vírus (HIV) pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha megfelelnek az alábbi MINDEN feltételnek:

  • A kórelőzményben nincs szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) meghatározó állapot
  • Az elmúlt 3 hónapban a jelenlegi rendkívül aktív antiretrovirális terápiát (HAART) alkalmazta, és a vizsgálat során ugyanazt a sémát fogja alkalmazni
  • A jelenlegi HAART-sémában alacsony a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás lehetősége a vizsgált gyógyszerrel
  • A HIV vírusterhelés az elmúlt 3 hónapban folyamatosan a kimutatható határ alatt volt
  • A CD4-szám következetesen > 200 sejt/mm^3 az elmúlt 3 hónapban
• Egyéb aktív rákos megbetegedések jelenléte vagy invazív rák kezelésének története az elmúlt 5 évben. Azok az I. stádiumú rákos betegek, akik legalább 3 éve definitív helyi kezelésben részesültek, és akiknél nem valószínű (kevesebb, mint 5% a valószínűsége) a kiújulás, jogosultak. Minden olyan beteg, akit korábban in situ karcinómában kezeltek (azaz nem invazív), csakúgy, mint azok a betegek, akiknek a kórtörténetében nem melanómás bőrrák szerepel
• Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését. A gondozó/gondviselő beleegyezésével olyan csökkent döntésképességű betegek is jogosultak, akiknek közeli gondozója vagy törvényes gyámja van.
• A vizsgáló döntése, amely szerint a betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha a beteg valószínűleg nem felel meg a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek