沃利替尼治疗 MET 扩增的转移性或不可切除的结直肠癌患者

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的转移性和/或不可切除的结肠或直肠腺癌
• KRAS 和 NRAS（密码子 12、13、59、61、117 和 146）和 BRAF 密码子 600 中记录的野生型，基于抗 EGFR 抗体治疗前取自原发或转移部位的肿瘤组织
• 至少一个疾病部位可通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准进行测量
• 通过 Guardant360 循环游离脱氧核糖核酸 (cfDNA) 筛选分析检测到 MET 扩增（MET 拷贝数 >= 2.2）
• 含有氟嘧啶（例如，5-氟尿嘧啶或卡培他滨）、奥沙利铂、伊立替康和抗 VEGF 单克隆抗体（贝伐珠单抗、ziv-aflibercept）或抗 VEGFR 单克隆抗体（ramucirumab）和抗-PD1 单克隆抗体（nivolumab 或 pembrolizumab）用于微卫星不稳定性 (MSI)-高/错配修复 (MMR) 缺陷肿瘤患者，或治疗不能耐受或禁忌
• 既往抗 EGFR 抗体治疗（帕尼单抗或西妥昔单抗）的临床或影像学进展
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1 (Karnofsky >= 80%)
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/mcL
• 血红蛋白 (Hgb) >= 9 g/dL（过去 2 周内未输血）
• 血小板 >= 100,000/mcL（过去 10 天未输血）
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x 机构正常上限 (ULN) 且总胆红素 (TBL) =< 1 x ULN 或
• 总胆红素 (TBL) > ULN =
• 肾小球滤过率 (GFR) >= 60 mL/min/1.73 m^2 除非存在支持在较低肾功能值下安全使用的数据，不低于 30 mL/min/1.73 米^2
• 国际标准化比值 (INR) < 1.5 x ULN 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) < 1.5 x ULN 除非患者正在接受影响这些参数的治疗性抗凝

• 有生育能力的女性应愿意采取适当的避孕措施，不应母乳喂养，如果有生育能力，则妊娠试验必须呈阴性，或者必须在筛选时满足以下标准之一，证明没有生育能力：

  • 绝经后定义为年龄超过 50 岁且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月； 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平处于绝经后的范围内，则被视为绝经后机构;或通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的女性
• 有育龄女性伴侣的男性患者应愿意在研究期间和停用研究药物后的 6 个月内使用屏障避孕
• 吞咽和保留口服药物的能力
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 细胞毒性化疗（包括研究性细胞毒性化疗）或生物制剂（例如 细胞因子或抗体）首次给药研究治疗后 3 周内
• 由于脱发、奥沙利铂相关神经病变和其他非临床显着不良事件以外的所有先前抗癌治疗导致的不良事件未恢复至基线或不良事件通用术语标准 (CTCAE) =< 1 级
• 研究治疗药物首次给药前 21 天内的任何其他研究药物
• 宽场放疗（包括治疗性放射性同位素，如锶 89）实施 =< 28 天或用于姑息治疗的有限场放疗 =< 7 天前开始研究药物或尚未从此类治疗的副作用中恢复
• 已知脑转移。 （允许放疗或切除病灶，前提是病灶得到充分治疗且处于非活动状态，患者无症状，并且至少 30 天未服用类固醇）
• 归因于与沃利替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 先前使用 c-MET 小分子抑制剂或针对 c-MET 或 HGF 的单克隆抗体进行过治疗

• 并发使用以下任何一种药物：

  • 在整个研究过程中不允许使用草药制剂/药物。 这些草药包括但不限于：圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (dhea)、育亨宾、锯棕榈和人参。 患者应在研究药物首次给药前 7 天停止使用这些草药（圣约翰草为 3 周）
  • 接受或需要 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂、CYP1A2 强抑制剂或 CYP3A4 底物的患者，这些药物在研究治疗的首次给药后 2 周内（圣约翰草为 3 周）具有较窄的治疗范围
  • 试验期间不允许同时使用已知为 CYP3A4 或 CYP1A2 的强抑制剂的药物，或必须在接受首剂沃利替尼前至少 2 周停止使用

• 当前或过去 6 个月内患有以下任何心脏病：

  • 不稳定型心绞痛
  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA]）>= II 级
  • 急性心肌梗塞
  • 中风或短暂性脑缺血发作
• 已知对 AZD6094 的活性或非活性赋形剂过敏
• 不受控制的高血压（血压 [BP] >= 150/95 mmHg 尽管药物治疗）
• 活动性胃肠道疾病或其他会严重干扰口服药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病（例如 溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻等级 >= 2 和吸收不良综合征）
• 平均静息正确 QT 间期（Fridericia 校正公式 [QTcF]）女性 > 470 毫秒，男性 > 450 毫秒，筛选时从 3 次心电图 (ECG) 中获得
• 任何可能增加 QTc 延长风险的因素，例如补充剂无法纠正的慢性低钾血症、先天性或家族性长 QT 综合征；或一级亲属有 40 岁以下不明原因猝死的家族史，或已知会延长 QT 间期并引起尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的任何合并用药
• 静息心电图 (ECG) 节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如 完全性左束支传导阻滞，三度心脏传导阻滞，二度心脏传导阻滞，PR 间期 > 250 毫秒
• 大手术 =< 开始研究药物的 28 天或小手术 =< 7 天。 放置导管端口后无需等待
• 治疗时严重的基础疾病会损害患者接受方案治疗的能力

• 活动性乙型肝炎（乙型肝炎病毒 [HBV] 表面抗原 [HBsAg] 结果阳性）或丙型肝炎（丙型肝炎病毒 [HCV]）感染。 只有当聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才符合条件。 过去或已解决的 HBV 感染的患者符合条件，如果：

  • HBsAg 阴性和乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 阳性或
  • HBsAg 阳性，但超过 6 个月的转氨酶和 HBV DNA 水平在 0-2000 IU/ml 之间（非活动携带状态）并且愿意至少在研究期间开始和维持抗病毒治疗或
  • HBV DNA 水平 > 2000 IU/ml，但在过去 3 个月内接受预防性抗病毒治疗，并将在研究期间维持抗病毒治疗

• 需要抗生素、抗病毒或抗真菌治疗的已知严重活动性感染。 只有满足以下所有标准，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者才有资格：

  • 无获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义病史
  • 在过去的 3 个月中一直采用当前的高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 方案，并将在研究期间保持相同的方案
  • 目前的 HAART 方案与研究药物发生药物相互作用的可能性很低
  • HIV 病毒载量在过去 3 个月内持续低于检测限
  • CD4 计数在过去 3 个月内始终 > 200 个细胞/mm^3
• 在过去 5 年内存在其他活动性癌症或浸润性癌症的治疗史。 至少 3 年前接受过明确的局部治疗并且被认为不太可能（低于 5% 的概率）复发的 I 期癌症患者符合条件。 所有先前接受过治疗的原位癌（即非浸润性）患者都符合条件，有非黑色素瘤皮肤癌病史的患者也符合条件
• 会限制对研究要求的遵守的精神疾病/社交情况。 有亲密照顾者或法定监护人的决策能力受损的患者在得到照顾者/监护人的同意后也有资格
• 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，研究者判断患者不应参加研究