Savolitinib til behandling af patienter med MET-amplificeret metastatisk eller ikke-operabel kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i tyktarmen eller endetarmen, som er metastatisk og/eller ikke-operabelt
• Dokumenteret vildtype i KRAS og NRAS (kodon 12, 13, 59, 61, 117 og 146) og i BRAF codon 600, baseret på tumorvæv taget fra primært eller metastatisk sted før anti-EGFR antistof behandling
• Mindst ét ​​sygdomssted, der kan måles ved kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST)
• MET-amplifikation detekteret af Guardant360 cirkulerende fri deoxyribonukleinsyre (cfDNA) screeningsassay (MET kopinummer >= 2,2)
• Klinisk eller radiografisk progression på behandlinger, der indeholder et fluoropyrimidin (f.eks. 5-fluorouracil eller capecitabin), oxaliplatin, irinotecan og et anti-VEGF monoklonalt antistof (bevacizumab, ziv-aflibercept) eller anti-VEGFR monoklonalt antistof (ramucirum) -PD1 monoklonalt antistof (nivolumab eller pembrolizumab) til patienter med mikrosatellit instabilitet (MSI)-høj/mismatch reparation (MMR) mangelfulde tumorer, eller behandlingerne blev ikke tolereret eller kontraindiceret
• Klinisk eller radiografisk progression efter tidligere anti-EGFR antistofbehandling (enten panitumumab eller cetuximab)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1 (Karnofsky >= 80 %)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL (ingen transfusion inden for de seneste 2 uger)
• Blodplader >= 100.000/mcL (ingen transfusion inden for de seneste 10 dage)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN) med total bilirubin (TBL) =< 1 x ULN ELLER
• Total bilirubin (TBL) > ULN =
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, medmindre der findes data, der understøtter sikker brug ved lavere nyrefunktionsværdier, ikke lavere end 30 ml/min/1,73 m^2
• International normaliseringsratio (INR) < 1,5 x ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN, medmindre patienter får terapeutisk antikoagulering, som påvirker disse parametre

• Kvinder i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge passende præventionsmidler, bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest, hvis de er i den fødedygtige alder, eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier ved screeningen:

  • Postmenopausal er defineret som ældre end 50 år og amenorrheisk i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger; kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område for institution; eller kvinder med dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
• Mandlige patienter med kvindelig partner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge barriereprævention under undersøgelsen og i 6 måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet
• Evne til at sluge og beholde oral medicin
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Cytotoksisk kemoterapi (herunder cytotoksisk kemoterapi til undersøgelse) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) inden for 3 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Ikke restitueret til baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 fra bivirkninger på grund af alle tidligere anti-cancer-terapier undtagen alopeci, oxaliplatin-relateret neuropati og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger
• Eventuelle andre forsøgsmidler inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Bredfeltstrålebehandling (inklusive terapeutiske radioisotoper såsom strontium 89) administreret =< 28 dage eller begrænset feltstråling til palliation =< 7 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter bivirkninger af en sådan terapi
• Kendte hjernemetastaser. (Bestrålede eller resekerede læsioner er tilladt, forudsat at læsionerne er fuldt behandlede og inaktive, patienten er asymptomatisk, og ingen steroider er blevet administreret i mindst 30 dage)
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som savolitinib
• Forudgående behandling med en lille molekylehæmmer af c-MET eller monoklonalt antistof mod c-MET eller HGF

• Enhver af følgende samtidig brug af medicin:

  • Naturlægemidler/medicin er ikke tilladt under hele undersøgelsen. Disse naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til: perikon, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (dhea), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Patienter bør stoppe med at bruge disse naturlægemidler 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet (tre uger for perikon)
  • Patienter, der får eller har behov for stærke inducere eller stærke hæmmere af CYP3A4, stærke hæmmere af CYP1A2 eller CYP3A4-substrater, som har et snævert terapeutisk område inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (3 uger for perikon), vil blive udelukket.
  • Samtidig brug af lægemidler, der vides at være stærke hæmmere af CYP3A4 eller CYP1A2, er ikke tilladt under forsøget eller skal stoppes mindst 2 uger før modtagelse af den første dosis savolitinib

• Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder:

  • Ustabil angina pectoris
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA]) >= grad II
  • Akut myokardieinfarkt
  • Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald
• Kendt overfølsomhed over for de aktive eller inaktive hjælpestoffer af AZD6094
• Ukontrolleret hypertension (blodtryk [BP] >= 150/95 mmHg trods medicinsk behandling)
• Aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af oral behandling (f. ulcerativ sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré grad >= 2 og malabsorptionssyndrom)
• Gennemsnitligt hvilekorrekt QT-interval (Fridericias korrektionsformel [QTcF]) > 470 msek for kvinder og > 450 msek for mænd ved screening opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er)
• Eventuelle faktorer, der kan øge risikoen for QTc-forlængelse, såsom kronisk hypokaliæmi, der ikke kan korrigeres med kosttilskud, medfødt eller familiært langt QT-syndrom; eller familiehistorie med uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsades de Pointes (TdP)
• Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi af hvilende elektrokardiogrammer (EKG'er), f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval > 250 msek.
• Større kirurgiske indgreb =< 28 dage efter påbegyndelse af studiemedicin eller mindre kirurgiske indgreb =< 7 dage. Der kræves ingen ventetid efter port-a-cath-placering
• Alvorlig underliggende medicinsk tilstand på behandlingstidspunktet, der ville forringe patientens evne til at modtage protokolbehandling

• Aktiv hepatitis B (positivt hepatitis b virus [HBV] overfladeantigen [HBsAg] resultat) eller hepatitis C (hepatitis C virus [HCV]) infektion. Patienter med positivt HCV-antistof er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion er kvalificerede, hvis:

  • Negativ for HBsAg og positiv for hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] ELLER
  • Positiv for HBsAg, men har i > 6 måneder haft normale transaminaser og HBV DNA-niveauer mellem 0-2000 IE/ml (inaktiv bærertilstand) og villig til at starte og vedligeholde antiviral behandling i mindst hele undersøgelsens varighed ELLER
  • HBV DNA-niveauer > 2000 IE/ml, men på profylaktisk antiviral behandling i de sidste 3 måneder og vil opretholde den antivirale behandling under undersøgelsen

• Kendt alvorlig aktiv infektion, der kræver antibiotisk, antiviral eller antifungal behandling. Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter er kun kvalificerede, hvis de opfylder ALLE nedenstående kriterier:

  • Ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende tilstande
  • Har været på det nuværende højaktive antiretrovirale terapi (HAART) regime i de sidste 3 måneder og vil forblive på det samme regime under undersøgelsen
  • Nuværende HAART-kur har et lavt potentiale for lægemiddel-lægemiddelinteraktion med undersøgelseslægemidlet
  • HIV viral load konsekvent under detekterbar grænse i de seneste 3 måneder
  • CD4-tal konsekvent > 200 celler/mm^3 i de sidste 3 måneder
• Tilstedeværelse af andre aktive kræftformer, eller historie med behandling for invasiv kræft, inden for de sidste 5 år. Patienter med kræft i stadium I, som har modtaget endelig lokal behandling mindst 3 år tidligere, og som anses for usandsynlige (mindre end 5 % sandsynlighed) for at recidivere er kvalificerede. Alle patienter med tidligere behandlet in situ karcinom (dvs. ikke-invasiv) er kvalificerede, ligesom patienter med tidligere ikke-melanom hudkræft
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav. Patienter med nedsat beslutningsevne, som har en tæt pårørende eller værge, er også berettigede med samtykke fra pårørende/værge
• Efterforskerens vurdering af, at patienterne ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav