Savolitinib en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal irresecable o metastásico amplificado por MET

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente que es metastásico y/o irresecable
• Tipo salvaje documentado en KRAS y NRAS (codones 12, 13, 59, 61, 117 y 146) y en BRAF codón 600, basado en tejido tumoral tomado del sitio primario o metastásico antes del tratamiento con anticuerpos anti-EGFR
• Al menos un sitio de la enfermedad que se pueda medir con los criterios de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)
• Amplificación de MET detectada por el ensayo de cribado de ácido desoxirribonucleico libre circulante (cfDNA) Guardant360 (número de copias de MET >= 2,2)
• Progresión clínica o radiográfica en tratamientos que contienen una fluoropirimidina (p. ej., 5-fluorouracilo o capecitabina), oxaliplatino, irinotecán y un anticuerpo monoclonal anti-VEGF (bevacizumab, ziv-aflibercept) o un anticuerpo monoclonal anti-VEGFR (ramucirumab) y un -Anticuerpo monoclonal PD1 (nivolumab o pembrolizumab) para pacientes con inestabilidad de microsatélites (MSI)-tumores deficientes en reparación de desajustes (MMR), o los tratamientos no fueron tolerados o contraindicados
• Progresión clínica o radiográfica en la terapia previa con anticuerpos anti-EGFR (ya sea panitumumab o cetuximab)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 80%)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (sin transfusión en las últimas 2 semanas)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (sin transfusión en los últimos 10 días)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x el límite superior normal institucional (ULN) con bilirrubina total (TBL) = < 1 x ULN O
• Bilirrubina total (TBL) > ULN =
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2 a menos que existan datos que respalden el uso seguro a valores de función renal inferiores, no inferiores a 30 ml/min/1,73 m ^ 2
• Índice de normalización internacional (INR) < 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) < 1,5 x ULN a menos que los pacientes estén recibiendo anticoagulación terapéutica que afecte estos parámetros

• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa si son fértiles o deben tener evidencia de que no son fértiles al cumplir con uno de los siguientes criterios en la selección:

  • La posmenopáusica se define como una persona mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos; Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para el institución; o mujeres con documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
• Los pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.
• Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación) o agentes biológicos (p. citoquinas o anticuerpos) dentro de las 3 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio
• No se recuperó al valor inicial o a los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) = < grado 1 de los eventos adversos debidos a todas las terapias anticancerígenas anteriores, excepto alopecia, neuropatía relacionada con el oxaliplatino y otros eventos adversos clínicamente no significativos
• Cualquier otro agente en investigación dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) administrada = < 28 días o radiación de campo limitado para paliación = < 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Metástasis cerebrales conocidas. (Se permiten lesiones radiadas o resecadas, siempre que las lesiones estén completamente tratadas e inactivas, el paciente esté asintomático y no se hayan administrado esteroides durante al menos 30 días)
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a savolitinib
• Tratamiento previo con un inhibidor de molécula pequeña de c-MET o anticuerpo monoclonal contra c-MET o HGF

• Cualquiera de los siguientes usos concurrentes de medicamentos:

  • No se permiten preparaciones/medicamentos a base de hierbas durante todo el estudio. Estos medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (dhea), yohimbe, palma enana americana y ginseng. Los pacientes deben dejar de usar estos medicamentos a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (tres semanas para la hierba de San Juan)
  • Se excluirán los pacientes que reciban o requieran inductores potentes o inhibidores potentes de CYP3A4, inhibidores potentes de CYP1A2 o sustratos de CYP3A4 que tengan un rango terapéutico estrecho en las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan).
  • El uso concomitante de fármacos que se sabe que son inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP1A2 no está permitido durante el ensayo o debe interrumpirse al menos 2 semanas antes de recibir la primera dosis de savolitinib

• Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses:

  • Angina de pecho inestable
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA]) >= grado II
  • Infarto agudo del miocardio
  • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
• Hipersensibilidad conocida a los excipientes activos o inactivos de AZD6094
• Hipertensión no controlada (presión arterial [PA] >= 150/95 mmHg a pesar del tratamiento médico)
• Enfermedad gastrointestinal activa u otra afección que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la terapia oral (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, grado de diarrea >= 2 y síndrome de malabsorción)
• Intervalo QT correcto medio en reposo (fórmula de corrección de Fridericia [QTcF]) > 470 ms para mujeres y > 450 ms para hombres en la detección obtenida de 3 electrocardiogramas (ECG)
• Cualquier factor que pueda aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc, como hipopotasemia crónica no corregible con suplementos, síndrome de QT prolongado congénito o familiar; o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable menor de 40 años de edad en parientes de primer grado o cualquier medicamento concomitante conocido por prolongar el intervalo QT y causar Torsades de Pointes (TdP)
• Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología de los electrocardiogramas (ECG) en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms
• Procedimientos quirúrgicos mayores = < 28 días desde el inicio del fármaco del estudio o procedimientos quirúrgicos menores = < 7 días. No se requiere espera después de la colocación de port-a-cath
• Condición médica subyacente grave en el momento del tratamiento que afectaría la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo

• Hepatitis B activa (resultado positivo del antígeno de superficie [HBsAg] del virus de la hepatitis b [HBV]) o hepatitis C (virus de la hepatitis C [HCV]). Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta son elegibles si:

  • Negativo para HBsAg y positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B [anti-HBc] O
  • Positivo para HBsAg, pero durante > 6 meses ha tenido niveles normales de transaminasas y ADN del VHB entre 0-2000 UI/ml (estado de portador inactivo) y está dispuesto a comenzar y mantener el tratamiento antiviral durante al menos la duración del estudio O
  • Niveles de ADN del VHB > 2000 UI/ml pero con tratamiento antiviral profiláctico durante los últimos 3 meses y mantendrá el tratamiento antiviral durante el estudio

• Infección activa grave conocida que requiere tratamiento con antibióticos, antivirales o antifúngicos. Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles solo si cumplen con TODOS los criterios a continuación:

  • Sin antecedentes de condiciones definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
  • Ha estado en el régimen actual de terapia antirretroviral altamente activa (HAART) durante los últimos 3 meses y permanecerá en el mismo régimen durante el estudio
  • El régimen HAART actual tiene un bajo potencial de interacción farmacológica con el fármaco del estudio
  • Carga viral del VIH constantemente por debajo del límite detectable durante los últimos 3 meses
  • Recuento de CD4 constante > 200 células/mm^3 durante los últimos 3 meses
• Presencia de otros cánceres activos, o antecedentes de tratamiento por cáncer invasivo, en los últimos 5 años. Son elegibles los pacientes con cáncer en estadio I que hayan recibido tratamiento local definitivo al menos 3 años antes y que se considere poco probable (menos del 5 % de probabilidad) de recurrencia. Todos los pacientes con carcinoma in situ previamente tratado (es decir, no invasivo) son elegibles, al igual que los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma.
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Los pacientes con capacidad de toma de decisiones disminuida que tienen un cuidador cercano o un tutor legal también son elegibles con el consentimiento del cuidador/tutor.
• Juicio del investigador de que los pacientes no deben participar en el estudio si es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.