Savolitinib i behandling av pasienter med MET-forsterket metastatisk eller ikke-opererbar kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i tykktarmen eller rektum som er metastatisk og/eller ikke-opererbart
• Dokumentert villtype i KRAS og NRAS (kodon 12, 13, 59, 61, 117 og 146) og i BRAF kodon 600, basert på tumorvev tatt fra primært eller metastatisk sted før anti-EGFR antistoffbehandling
• Minst ett sykdomssted som kan måles ved hjelp av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) kriterier
• MET-amplifikasjon oppdaget av Guardant360-sirkulerende fri deoksyribonukleinsyre (cfDNA)-screeningsanalyse (MET-kopinummer >= 2,2)
• Klinisk eller radiografisk progresjon på behandlinger som inneholder et fluoropyrimidin (f.eks. 5-fluorouracil eller capecitabin), oksaliplatin, irinotekan og et anti-VEGF monoklonalt antistoff (bevacizumab, ziv-aflibercept) eller anti-VEGFR monoklonalt antistoff (ramucirum) -PD1 monoklonalt antistoff (nivolumab eller pembrolizumab) for pasienter med mikrosatellitt-instabilitet (MSI)-høy/mismatch repair (MMR) mangelfulle svulster, eller behandlingene ble ikke tolerert eller kontraindisert
• Klinisk eller radiografisk progresjon etter tidligere anti-EGFR antistoffbehandling (enten panitumumab eller cetuximab)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1 (Karnofsky >= 80 %)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL (ingen transfusjon de siste 2 ukene)
• Blodplater >= 100 000/mcL (ingen transfusjon de siste 10 dagene)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN) med total bilirubin (TBL) =< 1 x ULN ELLER
• Totalt bilirubin (TBL) > ULN =
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 med mindre det finnes data som støtter sikker bruk ved lavere nyrefunksjonsverdier, ikke lavere enn 30 ml/min/1,73 m^2
• Internasjonalt normaliseringsforhold (INR) < 1,5 x ULN og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN med mindre pasienter får terapeutisk antikoagulasjon som påvirker disse parameterne

• Kvinner i fertil alder bør være villige til å bruke adekvate prevensjonstiltak, bør ikke amme, og må ha en negativ graviditetstest hvis de er i fertil alder, eller må ha bevis for ikke-fertil potensial ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal er definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger; kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og med nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for institusjon; eller kvinner med dokumentasjon på irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
• Mannlige pasienter med kvinnelig partner i fertil alder bør være villige til å bruke barriereprevensjon under studien og i 6 måneder etter seponering av studiemedikamentet
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Cytotoksisk kjemoterapi (inkludert cytotoksisk kjemoterapi ved undersøkelse) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) innen 3 uker etter første dose av studiebehandlingen
• Ikke gjenopprettet til baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 fra bivirkninger på grunn av alle tidligere anti-kreftbehandlinger bortsett fra alopecia, oksaliplatin-relatert nevropati og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger
• Eventuelle andre undersøkelsesmidler innen 21 dager før første dose av studiebehandlingen
• Bredfeltstrålebehandling (inkludert terapeutiske radioisotoper som strontium 89) administrert =< 28 dager eller begrenset feltstråling for palliasjon =< 7 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
• Kjente hjernemetastaser. (Strålte eller resekerte lesjoner er tillatt, forutsatt at lesjonene er fullstendig behandlet og inaktive, pasienten er asymptomatisk og ingen steroider har blitt administrert på minst 30 dager)
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som savolitinib
• Tidligere behandling med en liten molekylhemmer av c-MET eller monoklonalt antistoff mot c-MET eller HGF

• Enhver av følgende samtidig medisinbruk:

  • Urtepreparater/medisiner er ikke tillatt gjennom hele studiet. Disse urtemedisinene inkluderer, men er ikke begrenset til: johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (dhea), yohimbe, sagpalmetto og ginseng. Pasienter bør slutte å bruke disse urtemedisinene 7 dager før første dose studiemedisin (tre uker for johannesurt)
  • Pasienter som får eller trenger sterke induktorer eller sterke hemmere av CYP3A4, sterke hemmere av CYP1A2 eller CYP3A4-substrater som har et smalt terapeutisk område innen 2 uker etter den første dosen av studiebehandlingen (3 uker for johannesurt) vil bli ekskludert
  • Samtidig bruk av legemidler som er kjent for å være sterke hemmere av CYP3A4 eller CYP1A2 er ikke tillatt under forsøket eller må stoppes minst 2 uker før første dose savolitinib.

• Enhver av følgende hjertesykdom for tiden eller i løpet av de siste 6 månedene:

  • Ustabil angina pectoris
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA]) >= grad II
  • Akutt hjerteinfarkt
  • Hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep
• Kjent overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av AZD6094
• Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk [BP] >= 150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling)
• Aktiv gastrointestinal sykdom eller annen tilstand som vil forstyrre betydelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av oral behandling (f. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diarégrad >= 2 og malabsorpsjonssyndrom)
• Gjennomsnittlig hvile-korrekt QT-intervall (Fridericias korreksjonsformel [QTcF]) > 470 msek for kvinner og > 450 msek for menn ved screening oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG)
• Eventuelle faktorer som kan øke risikoen for QTc-forlengelse, slik som kronisk hypokalemi som ikke kan korrigeres med kosttilskudd, medfødt eller familiært langt QT-syndrom; eller familiehistorie med uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller andre samtidige medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake Torsades de Pointes (TdP)
• Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvilende elektrokardiogrammer (EKG), f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall > 250 msek
• Store kirurgiske prosedyrer =< 28 dager etter påbegynt studiemedisin eller mindre kirurgiske prosedyrer =< 7 dager. Ingen venting er nødvendig etter port-a-cath-plassering
• Alvorlig underliggende medisinsk tilstand på behandlingstidspunktet som vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling

• Aktiv hepatitt B (positivt hepatitt b virus [HBV] overflateantigen [HBsAg] resultat) eller hepatitt C (hepatitt C virus [HCV]) infeksjon. Pasienter med positivt HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon er kvalifisert hvis:

  • Negativ for HBsAg og positiv for hepatitt B kjerneantistoff [anti-HBc] ELLER
  • Positiv for HBsAg, men har i > 6 måneder hatt normale transaminaser og HBV DNA-nivåer mellom 0-2000 IE/ml (inaktiv bærertilstand) og villig til å starte og opprettholde antiviral behandling i minst varigheten av studien ELLER
  • HBV DNA-nivåer > 2000 IE/ml, men på profylaktisk antiviral behandling de siste 3 månedene og vil opprettholde den antivirale behandlingen under studien

• Kjent alvorlig aktiv infeksjon som krever antibiotika, antiviral eller antifungal behandling. Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter er kun kvalifisert hvis de oppfyller ALLE kriteriene nedenfor:

  • Ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende tilstander
  • Har vært på det nåværende regimet med høy aktiv antiretroviral terapi (HAART) de siste 3 månedene og vil forbli på det samme regimet under studien
  • Gjeldende HAART-regime har et lavt potensial for legemiddel-interaksjon med studiemedikamentet
  • HIV-virusmengden konsekvent under detekterbar grense de siste 3 månedene
  • CD4 teller konsekvent > 200 celler/mm^3 de siste 3 månedene
• Tilstedeværelse av andre aktive kreftformer, eller historie med behandling for invasiv kreft, i løpet av de siste 5 årene. Pasienter med stadium I kreft som har mottatt definitiv lokal behandling minst 3 år tidligere, og som anses som usannsynlig (mindre enn 5 % sannsynlighet) for å komme tilbake, er kvalifisert. Alle pasienter med tidligere behandlet in situ karsinom (dvs. ikke-invasivt) er kvalifisert, det samme er pasienter med tidligere ikke-melanom hudkreft
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav. Pasienter med nedsatt beslutningsevne som har en nær omsorgsperson eller verge er også kvalifisert med samtykke fra omsorgsperson/verge
• Utforskerens vurdering om at pasientene ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav