Savolitynib w leczeniu pacjentów z przerzutowym lub nieoperacyjnym rakiem jelita grubego z amplifikacją MET

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami i/lub nieoperacyjny
• Udokumentowany typ dziki w KRAS i NRAS (kodony 12, 13, 59, 61, 117 i 146) oraz w kodonie BRAF 600, w oparciu o tkankę guza pobraną z pierwotnego lub przerzutowego miejsca przed leczeniem przeciwciałem anty-EGFR
• Co najmniej jedno umiejscowienie choroby, które można zmierzyć za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST)
• Amplifikacja MET wykryta w teście przesiewowym krążącego wolnego kwasu dezoksyrybonukleinowego (cfDNA) Guardant360 (liczba kopii MET >= 2,2)
• Postęp kliniczny lub radiologiczny podczas leczenia zawierającego fluoropirymidynę (np. 5-fluorouracyl lub kapecytabinę), oksaliplatynę, irynotekan i przeciwciało monoklonalne anty-VEGF (bevacizumab, ziv-aflibercept) lub przeciwciało monoklonalne anty-VEGFR (ramucyrumab) i -przeciwciało monoklonalne PD1 (niwolumab lub pembrolizumab) u pacjentów z guzami z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI) z niedoborem naprawy niedopasowań (MMR) lub leczenie nie było tolerowane lub przeciwwskazane
• Progresja kliniczna lub radiologiczna po wcześniejszej terapii przeciwciałami anty-EGFR (panitumumabem lub cetuksymabem)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 80%)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (brak transfuzji w ciągu ostatnich 2 tygodni)
• Płytki >= 100 000/mcL (brak transfuzji w ciągu ostatnich 10 dni)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce z bilirubiną całkowitą (TBL) =< 1 x GGN LUB
• Bilirubina całkowita (TBL) > GGN =
• Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, chyba że istnieją dane potwierdzające bezpieczne stosowanie przy niższych wartościach czynności nerek, nie niższych niż 30 ml/min/1,73 m^2
• Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) < 1,5 x ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) < 1,5 x ULN, chyba że pacjenci otrzymują terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, które wpływają na te parametry

• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania odpowiednich środków antykoncepcyjnych, nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego, jeśli mogą zajść w ciążę lub muszą mieć dowody na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badania przesiewowego:

  • Okres pomenopauzalny definiuje się jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych; kobiety w wieku poniżej 50 lat byłyby uważane za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i miały poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym instytucja; lub kobiety z udokumentowaną nieodwracalną sterylizacją chirurgiczną przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów
• Pacjenci płci męskiej, których partnerka może zajść w ciążę, powinni być chętni do stosowania antykoncepcji mechanicznej podczas badania i przez 6 miesięcy po odstawieniu badanego leku
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Chemioterapia cytotoksyczna (w tym eksperymentalna chemioterapia cytotoksyczna) lub leki biologiczne (np. cytokin lub przeciwciał) w ciągu 3 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Brak powrotu do wartości początkowej lub kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< stopnia 1 od zdarzeń niepożądanych spowodowanych wszystkimi wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi z wyjątkiem łysienia, neuropatii związanej z oksaliplatyną i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych
• Wszelkie inne badane środki w ciągu 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Zastosowano radioterapię szerokopolową (w tym terapeutyczne izotopy promieniotwórcze, takie jak stront 89) =< 28 dni lub promieniowanie o ograniczonym polu do leczenia paliatywnego =< 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub nie nastąpiła poprawa po skutkach ubocznych takiej terapii
• Znane przerzuty do mózgu. (Zmiany napromieniowane lub wycięte są dozwolone, pod warunkiem, że zmiany są w pełni wyleczone i nieaktywne, pacjent nie ma żadnych objawów i nie podawano sterydów przez co najmniej 30 dni)
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do sawolitynibu
• Wcześniejsze leczenie drobnocząsteczkowym inhibitorem c-MET lub przeciwciałem monoklonalnym przeciwko c-MET lub HGF

• Jednoczesne stosowanie któregokolwiek z następujących leków:

  • Preparaty/leki ziołowe nie są dozwolone przez cały czas trwania badania. Te leki ziołowe obejmują między innymi: ziele dziurawca, kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (dhea), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń. Pacjenci powinni zaprzestać stosowania tych leków ziołowych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (trzy tygodnie w przypadku ziela dziurawca)
  • Pacjenci otrzymujący lub wymagający silnych induktorów lub silnych inhibitorów CYP3A4, silnych inhibitorów CYP1A2 lub substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku (3 tygodnie w przypadku ziela dziurawca) zostaną wykluczeni
  • Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4 lub CYP1A2, jest niedozwolone podczas badania lub należy je przerwać co najmniej 2 tygodnie przed otrzymaniem pierwszej dawki sawolitynibu

• Którakolwiek z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association [NYHA]) >= stopnia II
  • Ostry zawał mięśnia sercowego
  • Udar lub przejściowy atak niedokrwienny
• Znana nadwrażliwość na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze AZD6094
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie krwi [BP] >= 150/95 mmHg pomimo leczenia farmakologicznego)
• Czynna choroba przewodu pokarmowego lub inny stan, który znacząco zakłóca wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków doustnych (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka stopnia >= 2 i zespół złego wchłaniania)
• Średni spoczynkowy prawidłowy odstęp QT (wzór Fridericii [QTcF]) > 470 ms dla kobiet i > 450 ms dla mężczyzn w badaniu przesiewowym uzyskanym z 3 elektrokardiogramów (EKG)
• Wszelkie czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc, takie jak przewlekła hipokaliemia, której nie można skorygować za pomocą suplementów, wrodzony lub rodzinny zespół wydłużonego odstępu QT; lub wywiad rodzinny w kierunku niewyjaśnionej nagłej śmierci poniżej 40 roku życia u krewnych pierwszego stopnia lub jakiekolwiek jednocześnie stosowane leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i powodują Torsades de Pointes (TdP)
• Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego elektrokardiogramu (EKG), np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia, blok serca II stopnia, odstęp PR > 250 ms
• Duże zabiegi chirurgiczne =< 28 dni od rozpoczęcia badania leku lub drobne zabiegi chirurgiczne =< 7 dni. Po umieszczeniu cewnika w port-a-cath nie trzeba czekać
• Poważny stan chorobowy występujący w czasie leczenia, który może upośledzać zdolność pacjenta do leczenia zgodnego z protokołem

• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego [HBsAg] wirusa zapalenia wątroby typu b [HBV]) lub zapalenie wątroby typu C (wirusowe zapalenie wątroby typu C [HCV]). Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna dla kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV. Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV kwalifikują się, jeśli:

  • Ujemny w kierunku HBsAg i dodatni w kierunku przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] LUB
  • Dodatni w kierunku HBsAg, ale od ponad 6 miesięcy normalny poziom aminotransferaz i DNA HBV w zakresie 0-2000 IU/ml (stan nieaktywnego nosiciela) i chęć rozpoczęcia i kontynuowania leczenia przeciwwirusowego przynajmniej przez czas trwania badania LUB
  • Poziom DNA HBV > 2000 IU/ml, ale przez ostatnie 3 miesiące stosowano profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe i leczenie przeciwwirusowe zostanie utrzymane podczas badania

• Znana ciężka czynna infekcja wymagająca leczenia antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi. Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy spełniają WSZYSTKIE poniższe kryteria:

  • Brak historii stanów definiujących zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).
  • Był na obecnym schemacie wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) przez ostatnie 3 miesiące i pozostanie na tym samym schemacie podczas badania
  • Obecny schemat HAART ma niski potencjał interakcji lek-lek z badanym lekiem
  • Miano wirusa HIV stale poniżej wykrywalnego limitu przez ostatnie 3 miesiące
  • Liczba CD4 konsekwentnie > 200 komórek/mm^3 przez ostatnie 3 miesiące
• Obecność innych aktywnych nowotworów lub historia leczenia raka inwazyjnego w ciągu ostatnich 5 lat. Kwalifikują się pacjenci z rakiem w stadium I, którzy otrzymali ostateczne leczenie miejscowe co najmniej 3 lata wcześniej i są uważani za mało prawdopodobnych (mniej niż 5% prawdopodobieństwa) nawrotu. Wszyscy pacjenci z wcześniej leczonym rakiem in situ (tj. nieinwazyjnym) kwalifikują się, podobnie jak pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania. Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji, którzy mają bliskiego opiekuna lub opiekuna prawnego, kwalifikują się również za zgodą opiekuna/opiekuna
• Ocena badacza, że ​​pacjenci nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań