Savolitinibi hoidettaessa potilaita, joilla on MET-monistettu metastaattinen tai ei-leikkattava paksusuolensyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paksu- tai peräsuolen adenokarsinooma, joka on metastaattinen ja/tai ei-leikkaus
• Dokumentoitu villityyppi KRAS:ssa ja NRAS:ssa (kodonit 12, 13, 59, 61, 117 ja 146) ja BRAF:n kodonissa 600, perustuen kasvainkudokseen, joka on otettu primäärisestä tai metastaattisesta kohdasta ennen anti-EGFR-vasta-ainehoitoa
• Vähintään yksi sairauskohta, joka on mitattavissa vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST)
• MET-amplifikaatio havaittu Guardant360 kiertävän vapaan deoksiribonukleiinihapon (cfDNA) seulontamäärityksellä (MET-kopioluku >= 2,2)
• Kliininen tai radiografinen eteneminen hoidoissa, jotka sisältävät fluoropyrimidiiniä (esim. 5-fluorourasiilia tai kapesitabiinia), oksaliplatiinia, irinotekaania ja monoklonaalista anti-VEGF-vasta-ainetta (bevasitsumabi, ziv-aflibersepti) tai anti-VEGFR-monoklonaalista vasta-ainetta (ramusirumabi) - PD1-monoklonaalinen vasta-aine (nivolumabi tai pembrolitsumabi) potilaille, joilla on mikrosatelliitin epävakaus (MSI) - korkea/mismatch-korjaus (MMR) -puutos, tai hoitoja ei siedetty tai ne eivät olleet vasta-aiheisia
• Kliininen tai radiografinen eteneminen aikaisemmalla anti-EGFR-vasta-ainehoidolla (joko panitumumabi tai setuksimabi)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0-1 (Karnofsky >= 80 %)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL
• Hemoglobiini (Hgb) >= 9 g/dl (ei verensiirtoa viimeisen 2 viikon aikana)
• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (ei verensiirtoa viimeisen 10 päivän aikana)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x normaalin yläraja (ULN) kokonaisbilirubiinin (TBL) ollessa < 1 x ULN TAI
• Kokonaisbilirubiini (TBL) > ULN =
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, ellei ole olemassa tietoja, jotka tukevat turvallista käyttöä alhaisemmilla munuaisten toiminta-arvoilla, vähintään 30 ml/min/1,73 m^2
• Kansainvälinen normalisaatiosuhde (INR) < 1,5 x ULN ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) < 1,5 x ULN, elleivät potilaat saa terapeuttista antikoagulaatiota, joka vaikuttaa näihin parametreihin

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee olla valmiita käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä, he eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti, jos he ovat hedelmällisessä iässä, tai heillä on oltava näyttöä ei-hedelmöittymisestä täyttämällä jokin seuraavista kriteereistä seulonnassa:

  • Postmenopausaalisella tarkoitetaan yli 50-vuotiasta ja amenorreaa vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen; Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot ovat postmenopausaalisella alueella. instituutio; tai naiset, joilla on dokumentoitu peruuttamaton kirurginen sterilointi kohdunpoistolla, molemminpuolinen munanpoistoleikka tai molemminpuolinen salpingektomia, mutta ei munanjohtimen ligaatiota
• Miespotilaiden, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä, tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen
• Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Sytotoksinen kemoterapia (mukaan lukien tutkittava sytotoksinen kemoterapia) tai biologiset aineet (esim. sytokiinit tai vasta-aineet) kolmen viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• Ei toipunut lähtötilanteeseen tai haittatapahtumien yleisiin terminologiakriteereihin (CTCAE) =< luokka 1 haittatapahtumista, jotka johtuivat kaikista aikaisemmista syövänvastaisista hoidoista paitsi hiustenlähtö, oksaliplatiiniin liittyvä neuropatia ja muut ei-kliinisesti merkittävät haittatapahtumat
• Kaikki muut tutkimusaineet 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Laaja-alainen sädehoito (mukaan lukien terapeuttiset radioisotoopit, kuten strontium 89), annettu = < 28 päivää tai rajoitettu kenttäsäteily lievitykseen = < 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai ei ole toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Tunnetut aivometastaasit. (Säteily- tai resektiovauriot ovat sallittuja, jos leesiot ovat täysin hoidettuja ja inaktiivisia, potilas on oireeton eikä steroideja ole annettu vähintään 30 päivään)
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samankaltainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin savolitinibi
• Aikaisempi hoito pienimolekyylisellä c-MET:n inhibiittorilla tai monoklonaalisella vasta-aineella c-MET:ää tai HGF:ää vastaan

• Mikä tahansa seuraavista samanaikaisista lääkkeiden käytöstä:

  • Yrttivalmisteita/lääkkeitä ei sallita koko tutkimuksen ajan. Näitä kasviperäisiä lääkkeitä ovat muun muassa: mäkikuisma, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (dhea), yohimbe, sahapalmeto ja ginseng. Potilaiden tulee lopettaa näiden kasviperäisten lääkkeiden käyttö 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (mäkikuismalle kolme viikkoa)
  • Potilaat, jotka saavat tai tarvitsevat vahvoja CYP3A4:n indusoijia tai vahvoja estäjiä, vahvoja CYP1A2:n estäjiä tai CYP3A4-substraatteja, joiden terapeuttinen alue on kapea 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta (3 viikkoa mäkikuismalle), suljetaan pois.
  • Sellaisten lääkkeiden samanaikainen käyttö, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4:n tai CYP1A2:n estäjiä, ei ole sallittua tutkimuksen aikana tai se on lopetettava vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäisen savolitinibiannoksen saamista.

• Mikä tahansa seuraavista sydänsairauksista tällä hetkellä tai viimeisen 6 kuukauden aikana:

  • Epästabiili angina pectoris
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA]) >= aste II
  • Akuutti sydäninfarkti
  • Aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus
• Tunnettu yliherkkyys AZD6094:n aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille
• Hallitsematon verenpainetauti (verenpaine [BP] >= 150/95 mmHg lääkehoidosta huolimatta)
• Aktiivinen maha-suolikanavan sairaus tai muu tila, joka häiritsee merkittävästi oraalisen hoidon imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, jonka aste on >= 2, ja imeytymishäiriö)
• Keskimääräinen oikea lepo-QT-aika (Friderician korjauskaava [QTcF]) > 470 ms naisilla ja > 450 ms miehillä seulonnassa, joka on saatu 3 EKG:stä
• Kaikki tekijät, jotka voivat lisätä QTc-ajan pidentymisen riskiä, ​​kuten krooninen hypokalemia, jota ei voida korjata ravintolisillä, synnynnäinen tai familiaalinen pitkä QT-oireyhtymä; tai suvussa esiintynyt selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden sukulaisten äkillinen kuolema ensimmäisen asteen sukulaisilla tai muut samanaikaiset lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja aiheuttavan Torsades de Pointes (TdP)
• Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepoelektrokardiogrammien (EKG) rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli > 250 ms
• Suuret kirurgiset toimenpiteet = < 28 päivää tutkimuslääkkeen aloittamisesta tai pienet kirurgiset toimenpiteet = < 7 päivää. Port-a-cath-sijoituksen jälkeen ei tarvitse odottaa
• Vakava taustalla oleva sairaus hoidon aikana, joka heikentäisi potilaan kykyä saada protokollahoitoa

• Aktiivinen hepatiitti B (positiivinen hepatiitti b -viruksen [HBV] pinta-antigeeni [HBsAg] tulos) tai hepatiitti C (hepatiitti C virus [HCV]) infektio. Potilaat, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio, ovat kelpoisia, jos:

  • Negatiivinen HBsAg:lle ja positiivinen hepatiitti B:n ydinvasta-aineelle [anti-HBc] TAI
  • HBsAg-positiivinen, mutta yli 6 kuukauden ajan heillä on ollut normaalit transaminaasit ja HBV DNA -tasot välillä 0-2000 IU/ml (inaktiivinen kantajatila) ja he ovat halukkaita aloittamaan ja ylläpitämään viruslääkitystä ainakin tutkimuksen ajan TAI
  • HBV DNA -tasot > 2000 IU/ml, mutta profylaktisella antiviraalihoidolla viimeisen 3 kuukauden ajan ja ylläpitää viruslääkitystä tutkimuksen ajan

• Tunnettu vakava aktiivinen infektio, joka vaatii antibiootti-, virus- tai sienilääkitystä. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos ne täyttävät KAIKKI alla olevat kriteerit:

  • Ei aiemmin ollut hankittua immuunikatooireyhtymää (AIDS) määritteleviä tiloja
  • on käyttänyt nykyistä erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART) viimeisen 3 kuukauden ajan ja jatkaa samalla hoito-ohjelmalla tutkimuksen ajan
  • Nykyisellä HAART-ohjelmalla on alhainen mahdollisuus lääkeaineiden yhteisvaikutuksiin tutkimuslääkkeen kanssa
  • HIV-viruskuorma on jatkuvasti alle havaittavissa olevan rajan viimeisen kolmen kuukauden aikana
  • CD4-määrä jatkuvasti > 200 solua/mm^3 viimeisen 3 kuukauden aikana
• Muiden aktiivisten syöpien esiintyminen tai invasiivisen syövän hoitohistoria viimeisen viiden vuoden aikana. Vaiheen I syöpäpotilaat, jotka ovat saaneet lopullista paikallista hoitoa vähintään 3 vuotta aikaisemmin ja joiden uusiutumisen epätodennäköisyys (alle 5 % todennäköisyydellä) ovat tukikelpoisia. Kaikki potilaat, joilla on aiemmin hoidettu in situ karsinooma (eli ei-invasiivinen), ovat kelvollisia, samoin kuin potilaat, joilla on ollut ei-melanooma-ihosyöpä
• Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista. Päätöksentekokykyiset potilaat, joilla on lähihoitaja tai laillinen huoltaja, ovat kelpoisia myös hoitajan/huoltajan suostumuksella.
• Tutkijan arvio siitä, että potilaiden ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia