Immunothérapie adoptive du sang de cordon pour la réactivation/l'infection ou la prophylaxie de l'EBV, du CMV, du BKV et de l'adénovirus
Immunothérapie adoptive du sang ombilical utilisant des lymphocytes T élargis du sang ombilical pour la réactivation/l'infection ou la prophylaxie de l'EBV, du CMV, du BKV et de l'adénovirus
Cet essai de recherche de dose de phase I-II vise à déterminer la dose optimale d'injection intraveineuse (IV) de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) dérivés du donneur spécifiques du CMV, de l'EBV, du BKV et de l'adénovirus. Un maximum de 36 patients seront traités dans jusqu'à 18 cohortes chacune de taille 2, la première cohorte étant traitée au niveau de dose le plus bas 1, toutes les doses successives étant choisies par la méthode EffTox, et aucun niveau de dose non testé n'a été ignoré lors de l'escalade.
L'objectif scientifique de l'essai est de déterminer un niveau de dose optimal de cellules IV-CTL parmi les trois doses 1,0x107cellules/m2, 2x107cellules/m2 et 5x107cellules/m2., ci-après niveaux de dose 1, 2, 3. La recherche de dose sera fait en utilisant la conception séquentiellement adaptative basée sur le compromis EffTox de Thall et al.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cet essai de recherche de dose de phase I-II vise à déterminer la dose optimale d'injection intraveineuse (IV) de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) dérivés du donneur spécifiques du CMV, de l'EBV, du BKV et de l'adénovirus. Un maximum de 36 patients seront traités dans jusqu'à 18 cohortes chacune de taille 2, la première cohorte étant traitée au niveau de dose le plus bas 1, toutes les doses successives étant choisies par la méthode EffTox, et aucun niveau de dose non testé n'a été ignoré lors de l'escalade.
L'objectif scientifique de l'essai est de déterminer un niveau de dose optimal de cellules IV-CTL parmi les trois doses 1,0x107cellules/m2, 2x107cellules/m2 et 5x107cellules/m2., ci-après niveaux de dose 1, 2, 3. La recherche de dose sera fait en utilisant la conception séquentiellement adaptative basée sur le compromis EffTox de Thall et al. Pour implémenter le modèle de conception en utilisant la dernière version EffTox 4.0.12 programme, les doses seront codées numériquement pour être 1, 2, 3.
Les cellules T spécifiques du CMV/AdV/EBV/BKV seront décongelées et administrées ou décongelées et diluées dans un volume total de 10 mL de Plasmalyte A par injection intraveineuse lente sur 1 à 2 minutes. Il s'agit d'une étude traditionnelle de phase I d'escalade de dose d'une perfusion unique de CTL spécifiques au CMV/AdV/EBV/BKV chez des patients à risque de réactivation du CMV et de l'EBV et d'infection par le virus adénoviral et BK après une greffe de sang de cordon ombilical. Trois niveaux de dose seront explorés. Le niveau de dose le plus faible sera de 1x107cellules/m2 et le plus élevé sera de 5x107/m2. Il y aura 2 à 6 patients à chaque niveau de dose (selon la toxicité) suivant le schéma ci-dessous. La décision de passer en toute sécurité au niveau de dose suivant ou non sera prise après qu'au moins deux patients de chaque niveau de dose auront terminé leur suivi de toxicité de 45 jours. Si les deux premiers patients n'ont pas terminé leur suivi de 45 jours, jusqu'à 2 patients entrants supplémentaires peuvent être inscrits au niveau de dose actuel. De plus, nous donnerons la possibilité d'administrer 2 doses supplémentaires (au même niveau de dose), 28 jours après la première perfusion de la même dose, chez les sujets qui ont une réponse partielle après une dose ou qui ont reçu un autre traitement pouvant affecter la persistance ou la fonction des CTL infusés in vivo. S'il n'y a pas de toxicité et qu'aucune efficacité immunologique n'est observée à aucune dose, les doses seront encore augmentées après une approbation locale et fédérale supplémentaire.
Niveaux de dose et calendrier de dosage
Niveau de dose Dose CTL administrée à partir du jour +30 après SCT
- 1x107/m2
- 2.0x107/m2
- 5x107/m2
Escalade des perfusions de CTL spécifiques à plusieurs virus
CMV/AdV/EBV/BKV CTL sera administré à partir du jour +30 soit comme prophylaxie soit comme traitement pour une infection à CMV, EBV, BK et/ou adénovirus. Si le patient présente une réactivation virale ou des signes de maladie à CMV/EBV/AdV/BKV (par ex. une pneumonie, une gastro-entérite et/ou une rétinite ou un trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD) ou une cystite hémorragique, le CTL peut être administré avec une pharmacothérapie antivirale concomitante.
Un schéma d'escalade de dose utilisant des cohortes de deux patients sera utilisé
Chaque cohorte de 2 patients sera traitée et observée pendant 45 jours pour la toxicité, l'escalade de dose et la GvHD. L'algorithme décrit à la section 9 sera utilisé pour déterminer la dose pour chaque cohorte. Si 1x107CTL/m2 entraîne une toxicité ou une efficacité inacceptable, l'étude sera fermée à l'exercice.
La dose optimale de CTL spécifiques au CMV/AdV/EBV/BKV
Une fois que tous les patients de l'essai ont été évalués, la dose optimale de CTL spécifiques au CMV/AdV/EBV infusés sera déterminée par l'algorithme utilisant la conception séquentiellement adaptative basée sur le compromis EffTox de Thall et al.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, États-Unis, 20010
- Children's National Health System
-
-
Texas
-
Houston, Texas, États-Unis, 77030
- M.D. Anderson Cancer Center (MDACC)
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Critères d'inclusion au moment de l'approvisionnement
- Patients pédiatriques et adultes (il n'y a pas de limite d'âge inférieure et supérieure pour les patients) atteints de maladies malignes ou non malignes qui sont candidats à une greffe.
Les patients doivent avoir une unité (ou des unités) CB appariée avec le patient à 4, 5 ou 6/6 antigènes HLA de classe I (sérologique) et II (moléculaire). L'unité sélectionnée pour l'extension CTL doit être soit :
- être cryoconservés en deux fractions, avec un minimum de 2,5x107 cellules nucléées totales (TNC) par kg avant décongélation dans la fraction qui sera utilisée pour la greffe primaire. La fraction restante sera utilisée pour générer les CTL à donner au jour 30 ou au-delà, comme décrit ci-dessous. OU
- être cryoconservés avec une dose de cellules qui totalise > 3x10e7 TNC par kg avant décongélation. Au dégel, 20 % du volume total sera utilisé pour la fabrication de CTL à donner au jour 30 ou au-delà et les 80 % restants seront utilisés pour la transplantation primaire.
- Pour les bénéficiaires d'une double TCC, si possible, les deux unités CB doivent être cryoconservées en deux fractions et les lymphocytes T seront fabriqués à partir des deux unités si possible.
Critères d'inclusion au moment de la perfusion de CTL
- Les receveurs d'au moins une unité de sang de cordon non manipulé comme décrit ci-dessus (c.
- Scores Lansky/Karnofsky ≥60
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur à 500/u
- Aucune preuve de GVHD> Grade II au moment de l'inscription
- Espérance de vie > 30 jours
- Absence d'insuffisance rénale sévère (Créatinine < 3x la normale pour l'âge)
- Absence de maladie hépatique sévère. La bilirubine directe doit être < 3 mg/dl et l'AST < 5x la limite supérieure de la normale
- Le patient doit être au moins 30 jours après la greffe pour pouvoir recevoir des CTL
- Consentement éclairé écrit et/ou ligne d'assentiment signée du patient, du parent ou du tuteur
Critère d'exclusion:
Critères d'exclusion au moment de l'approvisionnement
- Enceinte ou allaitante
- Patients atteints d'une maladie active du système nerveux central
- Patients avec un indice de performance de Karnofsky < 70 %
- Patients atteints de grade 3 ou 4 ou de myélofibrose primaire
- Patients avec des donneurs apparentés appropriés Critères d'exclusion au moment de la perfusion de CTL
- Enceinte ou allaitante
- Patient sous Fi02 > 60 %
- Incapable de sevrer les stéroïdes à ≤ 0,5 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent
- Patients atteints d'hyperbilirubinémie de grade 3
- Patients avec d'autres infections non contrôlées (sauf CMV et/ou adénovirus et/ou EBVémie et/ou virurie/virémie BK). Pour les infections bactériennes, les patients doivent recevoir un traitement définitif et ne présenter aucun signe de progression de l'infection pendant 72 heures avant l'inscription. Pour les infections fongiques, les patients doivent recevoir un traitement antifongique systémique définitif et ne présenter aucun signe de progression de l'infection pendant 1 semaine avant l'inscription. L'infection progressive est définie comme une instabilité hémodynamique attribuable à une septicémie ou à de nouveaux symptômes, une aggravation des signes physiques ou des résultats radiographiques attribuables à l'infection. Une fièvre persistante sans autres signes ou symptômes ne sera pas interprétée comme une infection en progression.
- Patients présentant moins de 50 % de chimérisme du donneur dans le sang périphérique ou la moelle osseuse ou patients présentant une rechute de la maladie d'origine
- Patients ayant reçu un produit expérimental (IND) dans les 28 jours suivant le dépistage de la perfusion de CTL dans le cadre de cette étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cellules T spécifiques CMV/AdV/EBV/BKV
Les lymphocytes T spécifiques du CMV/AdV/EBV/BKV seront décongelés et transférés dans une seringue administrée par injection intraveineuse lente en 1 à 2 minutes.
Trois niveaux de dose seront explorés.
Le niveau de dose le plus faible sera de 1x107cellules/m2 et le plus élevé sera de 5x107/m2.
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Chaque cohorte de 2 patients sera traitée et observée pendant 45 jours pour la toxicité, l'escalade de dose et la GvHD.
L'algorithme de conception basée sur le compromis EffTox séquentiellement adaptatif de Thall et al sera utilisé pour déterminer la dose pour chaque cohorte.
Si 1x107CTL/m2 entraîne une toxicité ou une efficacité inacceptable, l'étude sera fermée à l'exercice.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au produit expérimental, évalués par CTCAE v4.03
Délai: 45 jours pour toxicité
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L'étude déterminera la dose optimale d'injection intraveineuse de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) dérivés du donneur spécifiques du CMV, de l'EBV, de l'adénovirus et du virus BK (BKV) administrée aux patients atteints ou à risque d'infection par le CMV, l'EBV, le virus BK et l'adénovirus après une greffe de sang de cordon.
La sécurité sera évaluée par des événements indésirables liés au produit expérimental conformément à la version 4.03 du CTCAE.
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45 jours pour toxicité
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'impact des lymphocytes T spécifiques du CMV/AdV/EBV/BKV sera mesuré par l'existence de cellules dans le système.
Délai: 12 mois
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Évaluer l'impact des CTL sur la reconstitution immunitaire des lymphocytes T spécifiques du CMV/AdV/EBV/BKV.
L'impact sera évalué par le nombre de mois/années de survie cellulaire.
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12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CHEERS
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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