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Adoptive Nabelschnurblut-Immuntherapie für EBV-, CMV-, BKV- und Adenovirus-Reaktivierung/-Infektion oder -Prophylaxe

27. August 2024 aktualisiert von: Catherine Bollard

Adoptive Nabelschnurblut-Immuntherapie mit erweiterten Nabelschnurblut-T-Zellen zur Reaktivierung/Infektion oder Prophylaxe von EBV, CMV, BKV und Adenovirus

Diese Phase-I-II-Dosisfindungsstudie soll die optimale Dosis der intravenösen (IV) Injektionsdosis von spenderabgeleiteten zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs) bestimmen, die spezifisch für CMV, EBV, BKV und Adenovirus sind. Maximal 36 Patienten werden in bis zu 18 Kohorten jeweils der Größe 2 behandelt, wobei die erste Kohorte mit der niedrigsten Dosisstufe 1 behandelt wird, alle nachfolgenden Dosen nach der EffTox-Methode gewählt werden und keine unverprobte Dosisstufe bei der Eskalation übersprungen wird.

Das wissenschaftliche Ziel der Studie ist die Bestimmung einer optimalen IV-CTL-Zelldosis unter den drei Dosen 1,0 x 107 Zellen/m2, 2 x 107 Zellen/m2 und 5 x 107 Zellen/m2, im Folgenden Dosisstufen 1, 2, 3. Die Dosisfindung wird sein durchgeführt unter Verwendung des sequentiell adaptiven EffTox-Trade-off-basierten Designs von Thall et al.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese Phase-I-II-Dosisfindungsstudie soll die optimale Dosis der intravenösen (IV) Injektionsdosis von spenderabgeleiteten zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs) bestimmen, die spezifisch für CMV, EBV, BKV und Adenovirus sind. Maximal 36 Patienten werden in bis zu 18 Kohorten jeweils der Größe 2 behandelt, wobei die erste Kohorte mit der niedrigsten Dosisstufe 1 behandelt wird, alle nachfolgenden Dosen nach der EffTox-Methode gewählt werden und keine unverprobte Dosisstufe bei der Eskalation übersprungen wird.

Das wissenschaftliche Ziel der Studie ist die Bestimmung einer optimalen IV-CTL-Zelldosis unter den drei Dosen 1,0 x 107 Zellen/m2, 2 x 107 Zellen/m2 und 5 x 107 Zellen/m2, im Folgenden Dosisstufen 1, 2, 3. Die Dosisfindung wird sein durchgeführt unter Verwendung des sequentiell adaptiven EffTox-Trade-off-basierten Designs von Thall et al. Um das Modell des Designs mit der neuesten EffTox-Version 4.0.12 zu implementieren Programm werden die Dosen numerisch mit 1, 2, 3 kodiert.

CMV/AdV/EBV/BKV-spezifische T-Zellen werden aufgetaut und verabreicht oder aufgetaut und durch langsame intravenöse Injektion über 1-2 Minuten zu einem Gesamtvolumen von 10 ml Plasmalyte A verdünnt. Dies ist eine traditionelle Phase-I-Dosiseskalationsstudie einer einzelnen Infusion von CMV/AdV/EBV/BKV-spezifischen CTLs bei Patienten mit einem Risiko für eine CMV- und EBV-Reaktivierung und eine Adenovirus- und BK-Virusinfektion nach einer Nabelschnurbluttransplantation. Es werden drei Dosisniveaus untersucht. Die niedrigste Dosisstufe beträgt 1 x 107 Zellen/m2 und die höchste 5 x 107/m2. Es gibt 2–6 Patienten bei jeder Dosisstufe (abhängig von der Toxizität) gemäß dem nachstehenden Schema. Die Entscheidung, ob eine Eskalation auf die nächste Dosisstufe sicher ist oder nicht, wird getroffen, nachdem mindestens zwei Patienten in jeder Dosisstufe ihre 45-tägige Toxizitätsnachsorge abgeschlossen haben. Wenn die ersten beiden Patienten ihre 45-tägige Nachbeobachtung noch nicht abgeschlossen haben, können bis zu 2 weitere eingehende Patienten mit der aktuellen Dosisstufe aufgenommen werden. Darüber hinaus werden wir die Möglichkeit geben, 28 Tage nach der ersten Infusion der gleichen Dosis 2 zusätzliche Dosen (in derselben Dosisstufe) bei Patienten zu verabreichen, die nach einer Dosis teilweise ansprechen oder eine andere Therapie erhalten haben, die dies kann die Persistenz oder Funktion der infundierten CTL in vivo beeinflussen. Wenn es keine Toxizitäten gibt und bei keiner Dosis eine immunologische Wirksamkeit festgestellt wird, werden die Dosen nach zusätzlicher lokaler und bundesstaatlicher Genehmigung weiter eskaliert.

Dosisniveaus und Dosierungsplan

Dosisniveau CTL-Dosis Verabreicht ab Tag +30 nach SCT

  1. 1x107/m2
  2. 2,0x107/m2
  3. 5x107/m2

Eskalation von Multivirus-spezifischen CTL-Infusionen

CMV/AdV/EBV/BKV CTL werden ab Tag +30 entweder als Prophylaxe oder Behandlung einer CMV-, EBV-, BK- und/oder Adenovirus-Infektion verabreicht. Wenn der Patient eine virale Reaktivierung oder Hinweise auf eine CMV/EBV/AdV/BKV-Erkrankung (z. Pneumonitis, Gastroenteritis und/oder Retinitis oder posttransplantations-lymphoproliferativer Störung (PTLD) oder hämorrhagischer Zystitis kann das CTL zusammen mit einer antiviralen Pharmakotherapie verabreicht werden.

Es wird ein Dosiseskalationsschema unter Verwendung von Kohorten von zwei Patienten verwendet

Jede Kohorte von 2 Patienten wird behandelt und 45 Tage lang auf Toxizität, Dosiseskalation und GvHD beobachtet. Der in Abschnitt 9 beschriebene Algorithmus wird verwendet, um die Dosis für jede Kohorte zu bestimmen. Wenn 1 x 107 CTL/m2 zu einer nicht akzeptablen Toxizität oder Wirksamkeit führt, wird die Studie für die Gewinnung geschlossen.

Die optimale Dosis von infundiertem CMV/AdV/EBV/BKV-spezifischem CTL

Nachdem alle Patienten in der Studie ausgewertet wurden, wird die optimale Dosis von infundiertem CMV/AdV/EBV-spezifischem CTL durch den Algorithmus bestimmt, der das sequentiell adaptive EffTox-Trade-off-basierte Design von Thall et al.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

36

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20010
        • Rekrutierung
        • Children's National Health System
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Allistair Abraham, MD
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • Rekrutierung
        • M.D. Anderson Cancer Center (MDACC)
        • Hauptermittler:
          • Amanda Olson, MD
        • Kontakt:
          • Amanda Olson, MD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Kind
  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien zum Zeitpunkt der Beschaffung

  • Pädiatrische und erwachsene Patienten (es gibt keine untere und obere Altersgrenze für Patienten) mit bösartigen oder nicht bösartigen Erkrankungen, die Kandidaten für eine Transplantation sind.

  • Die Patienten müssen eine CB-Einheit (oder -Einheiten) haben, die mit dem Patienten bei 4, 5 oder 6/6 HLA-Klasse I (serologische) und II (molekulare) Antigene übereinstimmen. Die für die CTL-Erweiterung ausgewählte Einheit muss eine der folgenden sein:

    1. in zwei Fraktionen kryokonserviert werden, mit mindestens 2,5 x 107 kernhaltigen Zellen (TNC) pro kg vor dem Auftauen in der Fraktion, die für die primäre Transplantation verwendet wird. Die verbleibende Fraktion wird verwendet, um die CTLs zu erzeugen, die am Tag 30 oder darüber hinaus, wie unten beschrieben, abgegeben werden. ODER
    2. mit einer Zelldosis von insgesamt > 3x10e7 TNC pro kg vor dem Auftauen kryokonserviert werden. Nach dem Auftauen werden 20 % des Gesamtvolumens für die CTL-Herstellung verwendet, um sie am Tag 30 oder darüber hinaus abzugeben, und die restlichen 80 % werden für die primäre Transplantation verwendet.
    3. Für Empfänger von doppelter CBT sollten nach Möglichkeit beide CB-Einheiten in zwei Fraktionen kryokonserviert und T-Zellen nach Möglichkeit aus beiden Einheiten hergestellt werden.

Einschlusskriterien zum Zeitpunkt der CTL-Infusion

  • Empfänger von mindestens einer nicht manipulierten Nabelschnurblut-Einheit wie oben beschrieben (d. h. von einem HLA-übereinstimmenden oder nicht übereinstimmenden nicht verwandten Spender) mit einem Risiko für oder mit einer CMV-/Adenoviral-/BKV- und/oder EBV-Infektion oder -Reaktivierung.
  • Lansky/Karnofsky-Scores ≥60
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer als 500/u
  • Kein Hinweis auf GVHD > Grad II zum Zeitpunkt der Einschreibung
  • Lebenserwartung > 30 Tage
  • Keine schwere Nierenerkrankung (Kreatinin < 3x altersüblich)
  • Fehlen einer schweren Lebererkrankung. Direktes Bilirubin muss < 3 mg/dl und AST < 5x Obergrenze des Normalwerts sein
  • Der Patient muss mindestens 30 Tage nach der Transplantation sein, um für eine CTL in Frage zu kommen
  • Schriftliche Einverständniserklärung und/oder unterschriebene Einverständniserklärung des Patienten, Elternteils oder Erziehungsberechtigten

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien zum Zeitpunkt der Beschaffung

  • Schwanger oder stillend
  • Patienten mit aktiver Erkrankung des zentralen Nervensystems
  • Patienten mit Karnofsky-Performance-Status < 70 %
  • Patienten mit Grad 3 oder 4 oder primärer Myelofibrose
  • Ausschlusskriterien für Patienten mit geeigneten verwandten Spendern zum Zeitpunkt der CTL-Infusion
  • Schwanger oder stillend
  • Patient auf Fi02 von >60 %
  • Unfähig, Steroide auf ≤ 0,5 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent zu entwöhnen
  • Patienten mit Hyperbilirubinämie Grad 3
  • Patienten mit anderen unkontrollierten Infektionen (außer CMV und/oder Adenovirus und/oder EBVämie und/oder BK-Virurie/Virämie). Bei bakteriellen Infektionen müssen die Patienten eine definitive Therapie erhalten und 72 Stunden vor der Aufnahme keine Anzeichen einer fortschreitenden Infektion aufweisen. Bei Pilzinfektionen müssen die Patienten eine definitive systemische Antimykotikatherapie erhalten und 1 Woche vor der Aufnahme keine Anzeichen einer fortschreitenden Infektion aufweisen. Eine fortschreitende Infektion ist definiert als hämodynamische Instabilität, die auf eine Sepsis oder neue Symptome zurückzuführen ist, sich verschlechternde körperliche Anzeichen oder Röntgenbefunde, die auf eine Infektion zurückzuführen sind. Anhaltendes Fieber ohne andere Anzeichen oder Symptome wird nicht als fortschreitende Infektion gewertet.
  • Patienten mit weniger als 50 % Spender-Chimärismus im peripheren Blut oder Knochenmark oder Patienten mit Rückfall der ursprünglichen Erkrankung
  • Patienten, die innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening auf CTL-Infusion im Rahmen dieser Studie ein Prüfpräparat (IND) erhalten haben

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: CMV/AdV/EBV/BKV-spezifische T-Zellen
CMV/AdV/EBV/BKV-spezifische T-Zellen werden aufgetaut und in eine Spritze überführt, die durch langsame intravenöse Injektion über 1-2 Minuten verabreicht wird. Es werden drei Dosisniveaus untersucht. Die niedrigste Dosisstufe beträgt 1 x 107 Zellen/m2 und die höchste 5 x 107/m2.
Biologisch: CMV/AdV/EBV/BKV-spezifische T-Zellen
Jede Kohorte von 2 Patienten wird behandelt und 45 Tage lang auf Toxizität, Dosiseskalation und GvHD beobachtet. Der Algorithmus des sequentiell adaptiven EffTox-Trade-off-basierten Designs von Thall et al. wird verwendet, um die Dosis für jede Kohorte zu bestimmen. Wenn 1 x 107 CTL/m2 zu einer nicht akzeptablen Toxizität oder Wirksamkeit führt, wird die Studie für die Gewinnung geschlossen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit dem Prüfpräparat gemäß CTCAE v4.03
Zeitfenster: 45 Tage für Toxizität
Die Studie wird die optimale Dosis der intravenösen Injektion von zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs) aus Spendern bestimmen, die für CMV, EBV, Adenovirus und BK-Virus (BKV) spezifisch sind und Patienten mit oder mit einem Risiko für eine CMV-, EBV-, BK-Virus- und Adenovirus-Infektion verabreicht werden nach Nabelschnurbluttransplantation. Die Sicherheit wird gemäß CTCAE v4.03 anhand von mit dem Prüfprodukt verbundenen unerwünschten Ereignissen bewertet.
45 Tage für Toxizität

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Der Einfluss von CMV/AdV/EBV/BKV-spezifischen T-Zellen wird anhand des Vorhandenseins von Zellen im System gemessen.
Zeitfenster: 12 Monate
Bewertung der Auswirkung von CTLs auf die CMV/AdV/EBV/BKV-spezifische T-Lymphozyten-Immunrekonstitution. Die Auswirkung wird anhand der Anzahl der Monate/Jahre des Zellüberlebens bewertet.
12 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Catherine Bollard

Mitarbeiter

M.D. Anderson Cancer Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

24. Januar 2018

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Juli 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

1. November 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

14. Mai 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. Juli 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

23. Juli 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

28. August 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

27. August 2024

Zuletzt verifiziert

1. August 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CHEERS

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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