Inmunoterapia adoptiva con sangre de cordón umbilical para la reactivación/infección o profilaxis de EBV, CMV, BKV y adenovirus
Inmunoterapia adoptiva de la sangre del cordón umbilical utilizando células T expandidas de la sangre del cordón umbilical para la reactivación/infección o profilaxis de EBV, CMV, BKV y adenovirus
Este ensayo de búsqueda de dosis de fase I-II para determinar la dosis óptima de inyección intravenosa (IV) de linfocitos T citotóxicos (CTL) derivados de donantes específicos para CMV, EBV, BKV y adenovirus. Se tratará un máximo de 36 pacientes en hasta 18 cohortes cada una de tamaño 2, con la primera cohorte tratada con el nivel de dosis más bajo 1, todas las dosis sucesivas elegidas por el método EffTox y ningún nivel de dosis no probado se salta al escalar.
El objetivo científico del ensayo es determinar un nivel óptimo de dosis de células IV-CTL entre las tres dosis 1,0x107células/m2, 2x107células/m2 y 5x107células/m2, en lo sucesivo los niveles de dosis 1, 2, 3. La búsqueda de dosis será hecho utilizando el diseño basado en el intercambio EffTox secuencialmente adaptativo de Thall et al.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo de búsqueda de dosis de fase I-II para determinar la dosis óptima de inyección intravenosa (IV) de linfocitos T citotóxicos (CTL) derivados de donantes específicos para CMV, EBV, BKV y adenovirus. Se tratará un máximo de 36 pacientes en hasta 18 cohortes cada una de tamaño 2, con la primera cohorte tratada con el nivel de dosis más bajo 1, todas las dosis sucesivas elegidas por el método EffTox y ningún nivel de dosis no probado se salta al escalar.
El objetivo científico del ensayo es determinar un nivel óptimo de dosis de células IV-CTL entre las tres dosis 1,0x107células/m2, 2x107células/m2 y 5x107células/m2, en lo sucesivo los niveles de dosis 1, 2, 3. La búsqueda de dosis será hecho utilizando el diseño basado en el intercambio EffTox secuencialmente adaptativo de Thall et al. Implementar el modelo de diseño utilizando la última versión de EffTox 4.0.12 programa, las dosis se codificarán numéricamente para ser 1, 2, 3.
Las células T específicas de CMV/AdV/EBV/BKV se descongelarán y administrarán o se descongelarán y diluirán en un volumen total de 10 ml de Plasmalyte A mediante una inyección intravenosa lenta durante 1 a 2 minutos. Este es un estudio de aumento de dosis de Fase I tradicional de una sola infusión de CTL específicos de CMV/AdV/EBV/BKV a pacientes con riesgo de reactivación de CMV y EBV e infección por virus adenoviral y BK después de un trasplante de sangre de cordón umbilical. Se explorarán tres niveles de dosis. El nivel de dosis más bajo será de 1x107 células/m2 y el más alto será de 5x107/m2. Habrá de 2 a 6 pacientes en cada nivel de dosis (dependiendo de la toxicidad) siguiendo el siguiente esquema. La decisión sobre si es seguro escalar al siguiente nivel de dosis o no se tomará después de que al menos dos pacientes en cada nivel de dosis hayan terminado su seguimiento de toxicidad de 45 días. Si los primeros dos pacientes no han terminado su seguimiento de 45 días, se pueden inscribir hasta 2 pacientes adicionales con el nivel de dosis actual. Además, daremos la opción de administrar 2 dosis adicionales (al mismo nivel de dosis), 28 días después de la primera infusión de la misma dosis, en sujetos que tengan una respuesta parcial después de una dosis o que hayan recibido otra terapia que pueda afectar la persistencia o función de los CTL infundidos in vivo. Si no hay toxicidades y no se observa eficacia inmunológica en ninguna dosis, entonces las dosis se incrementarán aún más después de una aprobación adicional local y federal.
Niveles de dosis y programa de dosificación
Nivel de dosis CTL Dosis administrada desde el día +30 después de SCT
- 1x107/m2
- 2,0x107/m2
- 5x107/m2
Aumento de las infusiones de CTL específicas para múltiples virus
CMV/AdV/EBV/BKV CTL se administrará a partir del día +30 como profilaxis o tratamiento para la infección por CMV, EBV, BK y/o adenovirus. Si el paciente tiene reactivación viral o evidencia de enfermedad por CMV/EBV/AdV/BKV (p. neumonitis, gastroenteritis y/o retinitis o trastorno linfoproliferativo posterior al trasplante (PTLD) o cistitis hemorrágica, el CTL se puede administrar con farmacoterapia antiviral concurrente.
Se utilizará un esquema de escalada de dosis utilizando cohortes de dos pacientes.
Cada cohorte de 2 pacientes será tratada y observada durante 45 días para detectar toxicidad, escalada de dosis y EICH. El algoritmo descrito en la Sección 9 se utilizará para determinar la dosis para cada cohorte. Si 1x107CTL/m2 resulta en una toxicidad o eficacia inaceptable, el estudio se cerrará para la acumulación.
La dosis óptima de infusión de CMV/AdV/EBV/BKV-Specific CTL
Una vez evaluados todos los pacientes del ensayo, el algoritmo determinará la dosis óptima de CTL específicos de CMV/AdV/EBV infundidos mediante el diseño secuencialmente adaptativo EffTox basado en el equilibrio de Thall et al.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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District of Columbia
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Washington D.C., District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Health System
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-
Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- M.D. Anderson Cancer Center (MDACC)
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Criterios de inclusión al momento de la contratación
- Pacientes pediátricos y adultos (no hay límites de edad inferior y superior para los pacientes) con enfermedades malignas o no malignas que sean candidatos a trasplante.
Los pacientes deben tener una unidad (o unidades) CB compatible con el paciente en 4, 5 o 6/6 antígenos HLA de clase I (serológica) y II (molecular). La unidad seleccionada para la expansión de CTL debe ser:
- crioconservarse en dos fracciones, con un mínimo de 2,5x107 células nucleadas totales (TNC) por kg antes de la descongelación en la fracción que se utilizará para el trasplante primario. La fracción restante se usará para generar los CTL para el día 30 o más, como se describe a continuación. O
- crioconservarse con una dosis celular que sume > 3x10e7 TNC por kg antes de la descongelación. En la descongelación, el 20 % del volumen total se utilizará para la fabricación de CTL a partir del día 30 o más, y el 80 % restante se utilizará para el trasplante primario.
- Para los receptores de TCC doble, si es posible, ambas unidades CB deben criopreservarse en dos fracciones y, si es posible, se fabricarán células T a partir de ambas unidades.
Criterios de inclusión en el momento de la infusión de CTL
- Receptores de al menos una unidad de sangre de cordón umbilical no manipulada como se describe anteriormente (es decir, de un donante no emparentado compatible con HLA o no compatible) con riesgo de o con infección o reactivación por CMV/Adenoviral/BKV y/o EBV.
- Puntuaciones de Lansky/Karnofsky ≥60
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior a 500/u
- Sin evidencia de EICH > Grado II al momento de la inscripción
- Esperanza de vida > 30 días
- Ausencia de enfermedad renal severa (Creatinina < 3x normal para la edad)
- Ausencia de enfermedad hepática grave. La bilirrubina directa debe ser < 3 mg/dl y AST < 5 veces el límite superior de lo normal
- El paciente debe estar al menos 30 días después del trasplante para ser elegible para recibir CTL
- Consentimiento informado por escrito y/o línea de asentimiento firmada por el paciente, padre o tutor
Criterio de exclusión:
Criterios de exclusión al momento de la contratación
- Embarazada o lactando
- Pacientes con enfermedad activa del sistema nervioso central
- Pacientes con estado funcional de Karnofsky <70%
- Pacientes con grado 3 o 4 o mielofibrosis primaria
- Pacientes con donantes emparentados adecuados Criterios de exclusión en el momento de la infusión de CTL
- Embarazada o lactando
- Paciente en Fi02 de >60%
- No se pueden reducir los esteroides a ≤0,5 mg/kg/día de prednisona o equivalente
- Pacientes con hiperbilirrubinemia de grado 3
- Pacientes con otras infecciones no controladas (excepto CMV y/o adenovirus y/o EBVemia y/o viruria/viremia BK). Para infecciones bacterianas, los pacientes deben estar recibiendo terapia definitiva y no tener signos de progresión de la infección durante las 72 horas previas a la inscripción. Para las infecciones fúngicas, los pacientes deben recibir una terapia antifúngica sistémica definitiva y no tener signos de progresión de la infección durante 1 semana antes de la inscripción. La infección progresiva se define como inestabilidad hemodinámica atribuible a sepsis o síntomas nuevos, empeoramiento de los signos físicos o hallazgos radiográficos atribuibles a la infección. La fiebre persistente sin otros signos o síntomas no se interpretará como infección progresiva.
- Pacientes con menos del 50 % de quimerismo de donantes en sangre periférica o médula ósea o pacientes con recaída de la enfermedad original
- Pacientes que hayan recibido un producto en investigación (IND) dentro de los 28 días posteriores a la selección para la infusión de CTL en este estudio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Células T específicas de CMV/AdV/EBV/BKV
Los linfocitos T específicos de CMV/AdV/EBV/BKV se descongelarán y transferirán a una jeringa administrada mediante una inyección intravenosa lenta durante 1-2 minutos.
Se explorarán tres niveles de dosis.
El nivel de dosis más bajo será de 1x107 células/m2 y el más alto será de 5x107/m2.
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Cada cohorte de 2 pacientes será tratada y observada durante 45 días para detectar toxicidad, escalada de dosis y EICH.
Se utilizará el algoritmo de diseño secuencialmente adaptable EffTox basado en el intercambio de Thall et al para determinar la dosis para cada cohorte.
Si 1x107CTL/m2 resulta en una toxicidad o eficacia inaceptable, el estudio se cerrará para la acumulación.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos relacionados con el producto en investigación evaluados por CTCAE v4.03
Periodo de tiempo: 45 días para toxicidad
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El estudio determinará la dosis óptima de inyección intravenosa de linfocitos T citotóxicos (CTL) derivados de donantes específicos para CMV, EBV, adenovirus y virus BK (BKV) administrada a pacientes con riesgo de infección por CMV, EBV, virus BK y adenovirus. después del trasplante de sangre de cordón.
La seguridad se evaluará mediante eventos adversos relacionados con el producto en investigación según CTCAE v4.03.
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45 días para toxicidad
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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El impacto de las células T específicas de CMV/AdV/EBV/BKV se medirá por la existencia de células en el sistema.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Evaluar el impacto de los CTL en la reconstitución inmunitaria de linfocitos T específicos de CMV/AdV/EBV/BKV.
El impacto se evaluará por el número de meses/años de supervivencia celular.
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CHEERS
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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