Adoptieve navelstrengbloedimmunotherapie voor EBV, CMV, BKV en adenovirus reactivering/infectie of profylaxe
Adoptieve navelstrengbloed-immunotherapie met T-cellen uit navelstrengbloed voor EBV-, CMV-, BKV- en adenovirusreactivatie/-infectie of profylaxe
Deze fase I-II-dosisbepalingsstudie om de optimale dosis intraveneuze (IV) injectiedosis van van een donor afkomstige cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) specifiek voor CMV, EBV, BKV en adenovirus te bepalen. Maximaal 36 patiënten zullen worden behandeld in maximaal 18 cohorten elk van maat 2, waarbij het eerste cohort wordt behandeld met het laagste dosisniveau 1, alle opeenvolgende doses worden gekozen door de EffTox-methode, en geen niet-geprobeerd dosisniveau wordt overgeslagen bij escalatie.
Het wetenschappelijke doel van de studie is het bepalen van een optimaal IV-CTL-celdosisniveau tussen de drie doses 1,0x107cells/m2, 2x107cells/m2 en 5x107cells/m2., hierna dosisniveaus 1, 2, 3. gedaan met behulp van het opeenvolgend adaptieve op EffTox inruil gebaseerde ontwerp van Thall et al.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Deze fase I-II-dosisbepalingsstudie om de optimale dosis intraveneuze (IV) injectiedosis van van een donor afkomstige cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) specifiek voor CMV, EBV, BKV en adenovirus te bepalen. Maximaal 36 patiënten zullen worden behandeld in maximaal 18 cohorten elk van maat 2, waarbij het eerste cohort wordt behandeld met het laagste dosisniveau 1, alle opeenvolgende doses worden gekozen door de EffTox-methode, en geen niet-geprobeerd dosisniveau wordt overgeslagen bij escalatie.
Het wetenschappelijke doel van de studie is het bepalen van een optimaal IV-CTL-celdosisniveau tussen de drie doses 1,0x107cells/m2, 2x107cells/m2 en 5x107cells/m2., hierna dosisniveaus 1, 2, 3. gedaan met behulp van het opeenvolgend adaptieve op EffTox inruil gebaseerde ontwerp van Thall et al. Om het ontwerpmodel te implementeren met behulp van de nieuwste EffTox-versie 4.0.12 programma, worden doses numeriek gecodeerd als 1, 2, 3.
CMV/AdV/EBV/BKV-specifieke T-cellen worden ontdooid en gegeven of ontdooid en verdund tot een totaal volume van 10 ml Plasmalyte A door langzame intraveneuze injectie gedurende 1-2 minuten. Dit is een traditionele fase I-dosisescalatiestudie van een enkele infusie van CMV/AdV/EBV/BKV-specifieke CTL's bij patiënten die risico lopen op CMV- en EBV-reactivering en adenovirale en BK-virusinfectie na navelstrengbloedtransplantatie. Er zullen drie dosisniveaus worden onderzocht. Het laagste dosisniveau is 1x107cellen/m2 en het hoogste niveau is 5x107/m2. Er zullen 2-6 patiënten zijn op elk dosisniveau (afhankelijk van de toxiciteit) volgens het onderstaande schema. De beslissing of het al dan niet veilig is om naar het volgende dosisniveau te escaleren, wordt genomen nadat ten minste twee patiënten in elk dosisniveau hun 45-daagse toxiciteitsfollow-up hebben beëindigd. Als de eerste twee patiënten hun follow-up van 45 dagen nog niet hebben voltooid, kunnen maximaal 2 extra inkomende patiënten worden ingeschreven met het huidige dosisniveau. Bovendien zullen we de optie geven om 2 extra doses toe te dienen (op hetzelfde dosisniveau), 28 dagen na de eerste infusie van dezelfde dosis, bij proefpersonen die een gedeeltelijke respons hebben na één dosis of die een andere therapie hebben gekregen die mogelijk de persistentie of functie van de geïnfundeerde CTL in vivo beïnvloeden. Als er geen toxiciteit is en bij geen enkele dosis immunologische werkzaamheid wordt waargenomen, zullen de doses verder worden verhoogd na aanvullende lokale en federale goedkeuring.
Dosisniveaus en doseringsschema
Dosisniveau CTL Dosis gegeven vanaf dag +30 na SCT
- 1x107/m2
- 2.0x107/m2
- 5x107/m2
Escalatie van multivirusspecifieke CTL-infusies
CMV/AdV/EBV/BKV CTL wordt vanaf dag +30 gegeven als profylaxe of behandeling voor CMV-, EBV-, BK- en/of adenovirusinfectie. Als de patiënt virale reactivering heeft of tekenen van CMV/EBV/AdV/BKV-ziekte (bijv. pneumonitis, gastro-enteritis en/of retinitis of post-transplantatie lymfoproliferatieve stoornis (PTLD) of hemorragische cystitis de CTL kan worden gegeven met gelijktijdige antivirale farmacotherapie.
Er zal een dosisescalatieschema worden gebruikt waarbij gebruik wordt gemaakt van cohorten van twee patiënten
Elk cohort van 2 patiënten zal gedurende 45 dagen worden behandeld en geobserveerd op toxiciteit, dosisverhoging en GvHD. Het in hoofdstuk 9 beschreven algoritme zal worden gebruikt om de dosis voor elk cohort te bepalen. Als 1x107CTL/m2 resulteert in onaanvaardbare toxiciteit of werkzaamheid, wordt het onderzoek gesloten voor opbouw.
De optimale dosis geïnfundeerde CMV/AdV/EBV/BKV-specifieke CTL
Nadat alle patiënten in het onderzoek zijn geëvalueerd, zal de optimale dosis geïnfundeerde CMV/AdV/EBV-specifieke CTL worden bepaald door het algoritme met behulp van het sequentieel adaptieve op EffTox-afweging gebaseerde ontwerp van Thall et al.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Verenigde Staten, 20010
- Children's National Health System
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
- M.D. Anderson Cancer Center (MDACC)
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Opnamecriteria op het moment van aanschaf
- Pediatrische en volwassen patiënten (er zijn geen onder- en bovenleeftijdsgrenzen voor patiënten) met kwaadaardige of niet-kwaadaardige ziekten die in aanmerking komen voor transplantatie.
Patiënten moeten een CB-eenheid (of eenheden) hebben die overeenkomt met de patiënt op 4, 5 of 6/6 HLA klasse I (serologische) en II (moleculaire) antigenen. De eenheid die is geselecteerd voor CTL-uitbreiding moet:
- worden gecryopreserveerd in twee fracties, met een minimum van 2,5x107 totale kernhoudende cellen (TNC) per kg vóór ontdooien in de fractie die zal worden gebruikt voor de primaire transplantatie. De resterende fractie zal worden gebruikt om de CTL's te genereren die op dag 30 of daarna moeten worden gegeven, zoals hieronder beschreven. OF
- worden gecryopreserveerd met een celdosis van in totaal > 3x10e7 TNC per kg vóór ontdooien. Na ontdooien wordt 20% van het totale volume gebruikt voor CTL-productie om op dag 30 of later te geven en de resterende 80% wordt gebruikt voor de primaire transplantatie.
- Voor ontvangers van dubbele CBT moeten indien mogelijk beide CB-eenheden in twee fracties worden gecryopreserveerd en indien mogelijk zullen van beide eenheden T-cellen worden gemaakt.
Opnamecriteria op het moment van CTL-infusie
- Ontvangers van ten minste één niet-gemanipuleerde navelstrengbloedeenheid zoals hierboven beschreven (d.w.z. van een HLA-gematchte of niet-gematchte niet-verwante donor) transplantatie met risico op of met CMV/adenovirale/BKV- en/of EBV-infectie of -reactivatie.
- Lansky/Karnofsky scoort ≥60
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan 500/u
- Geen bewijs van GVHD> Graad II op het moment van inschrijving
- Levensverwachting > 30 dagen
- Afwezigheid van ernstige nierziekte (creatinine < 3x normaal voor leeftijd)
- Afwezigheid van ernstige leverziekte. Direct bilirubine moet < 3 mg/dl zijn en ASAT < 5x de bovengrens van normaal
- De patiënt moet ten minste 30 dagen na de transplantatie zijn om in aanmerking te komen voor CTL
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming en/of ondertekende instemmingsregel van patiënt, ouder of voogd
Uitsluitingscriteria:
Uitsluitingscriteria op het moment van aanschaf
- Zwanger of borstvoeding gevend
- Patiënten met actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel
- Patiënten met prestatiestatus Karnofsky <70%
- Patiënten met graad 3 of 4 of primaire myelofibrose
- Patiënten met geschikte verwante donoren Uitsluitingscriteria op het moment van CTL-infusie
- Zwanger of borstvoeding gevend
- Patiënt op Fi02 van >60%
- Steroïden niet kunnen afbouwen tot ≤0,5 mg/kg/dag prednison of equivalent
- Patiënten met graad 3 hyperbilirubinemie
- Patiënten met andere ongecontroleerde infecties (behalve CMV en/of adenovirus en/of EBVemia en/of BK-virurie/viremie). Voor bacteriële infecties moeten patiënten een definitieve behandeling krijgen en gedurende 72 uur voorafgaand aan inschrijving geen tekenen van voortschrijdende infectie vertonen. Voor schimmelinfecties moeten patiënten definitieve systemische antischimmeltherapie krijgen en gedurende 1 week voorafgaand aan inschrijving geen tekenen van voortschrijdende infectie vertonen. Voortschrijdende infectie wordt gedefinieerd als hemodynamische instabiliteit die toe te schrijven is aan sepsis of nieuwe symptomen, verergering van fysieke tekenen of radiografische bevindingen die toe te schrijven zijn aan infectie. Aanhoudende koorts zonder andere tekenen of symptomen wordt niet geïnterpreteerd als voortschrijdende infectie.
- Patiënten met minder dan 50% donorchimerisme in perifeer bloed of beenmerg of patiënten met terugval van de oorspronkelijke ziekte
- Patiënten die in dit onderzoek binnen 28 dagen na screening op CTL-infusie een onderzoeksproduct (IND) hebben ontvangen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: CMV/AdV /EBV/BKV-specifieke T-cellen
CMV/AdV/EBV/BKV-specifieke T-cellen worden ontdooid en overgebracht naar een injectiespuit die wordt toegediend door langzame intraveneuze injectie gedurende 1-2 minuten.
Er zullen drie dosisniveaus worden onderzocht.
Het laagste dosisniveau is 1x107cellen/m2 en het hoogste niveau is 5x107/m2.
|
Elk cohort van 2 patiënten zal gedurende 45 dagen worden behandeld en geobserveerd op toxiciteit, dosisverhoging en GvHD.
Het algoritme van sequentieel adaptief op EffTox-afweging gebaseerd ontwerp van Thall et al. zal worden gebruikt om de dosis voor elk cohort te bepalen.
Als 1x107CTL/m2 resulteert in onaanvaardbare toxiciteit of werkzaamheid, wordt het onderzoek gesloten voor opbouw.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met productgerelateerde ongewenste voorvallen zoals beoordeeld door CTCAE v4.03
Tijdsspanne: 45 dagen voor toxiciteit
|
De studie zal de optimale dosis bepalen van intraveneuze injectie van donor-afgeleide cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) specifiek voor CMV, EBV, Adenovirus en BK-virus (BKV) die worden gegeven aan patiënten met of risico lopen op CMV-, EBV-, BK-virus- en adenovirusinfectie na een navelstrengbloedtransplantatie.
De veiligheid zal worden beoordeeld aan de hand van productgerelateerde ongewenste voorvallen volgens CTCAE v4.03.
|
45 dagen voor toxiciteit
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
De impact van CMV/AdV/EBV/BKV-specifieke T-cellen zal worden gemeten aan de hand van de aanwezigheid van cellen in het systeem.
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Om de impact van CTL's op CMV/AdV/EBV/BKV-specifieke T-lymfocyten immuunreconstitutie te evalueren.
De impact zal worden beoordeeld aan de hand van het aantal maanden/jaren celoverleving.
|
12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- CHEERS
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .