Adoptiv navlestrengsblod immunterapi for EBV, CMV, BKV og adenovirus reaktivering/infeksjon eller profylakse
Adoptiv navlestrengsblod immunterapi ved bruk av utvidede navlestrengsblod T-celler for EBV, CMV, BKV og adenovirus reaktivering/infeksjon eller profylakse
Denne fase I-II-dosefinnende studien for å bestemme den optimale dosen av intravenøs (IV) injeksjonsdose av donoravledede cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) spesifikke for CMV, EBV, BKV og adenovirus. Maksimalt 36 pasienter vil bli behandlet i opptil 18 kohorter hver av størrelse 2, med den første kohorten behandlet på laveste dosenivå 1, alle påfølgende doser valgt av EffTox-metoden, og ingen uprøvd dosenivå hoppet over ved eskalering.
Det vitenskapelige målet med studien er å bestemme et optimalt IV-CTL-celledosenivå blant de tre dosene 1,0x107celler/m2, 2x107celler/m2 og 5x107celler/m2., heretter dosenivåene 1, 2, 3. Dosefinning vil være gjort ved å bruke den sekvensielt adaptive EffTox-avveiningsbaserte designen til Thall et al.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Denne fase I-II-dosefinnende studien for å bestemme den optimale dosen av intravenøs (IV) injeksjonsdose av donoravledede cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) spesifikke for CMV, EBV, BKV og adenovirus. Maksimalt 36 pasienter vil bli behandlet i opptil 18 kohorter hver av størrelse 2, med den første kohorten behandlet på laveste dosenivå 1, alle påfølgende doser valgt av EffTox-metoden, og ingen uprøvd dosenivå hoppet over ved eskalering.
Det vitenskapelige målet med studien er å bestemme et optimalt IV-CTL-celledosenivå blant de tre dosene 1,0x107celler/m2, 2x107celler/m2 og 5x107celler/m2., heretter dosenivåene 1, 2, 3. Dosefinning vil være gjort ved å bruke den sekvensielt adaptive EffTox-avveiningsbaserte designen til Thall et al. For å implementere designets modell ved å bruke den nyeste EffTox versjon 4.0.12 programmet vil doser kodes numerisk til å være 1, 2, 3.
CMV/AdV/EBV/BKV-spesifikke T-celler vil bli tint og gitt eller tint og fortynnet til et totalt volum på 10 mL Plasmalyte A ved langsom intravenøs injeksjon over 1-2 minutter. Dette er en tradisjonell fase I-doseeskaleringsstudie av en enkelt infusjon av CMV/AdV/EBV/BKV-spesifikke CTL-er til pasienter med risiko for CMV- og EBV-reaktivering og Adenoviral- og BK-virusinfeksjon etter navlestrengsblodtransplantasjon. Tre dosenivåer vil bli utforsket. Det laveste dosenivået vil være 1x107celler/m2 og det høyeste vil være 5x107/m2. Det vil være 2-6 pasienter på hvert dosenivå (avhengig av toksisitet) etter skjemaet nedenfor. Beslutningen om hvorvidt det er trygt å eskalere til neste dosenivå eller ikke vil bli tatt etter at minst to pasienter i hvert dosenivå har fullført sin 45-dagers toksisitetsoppfølging. Hvis de to første pasientene ikke har fullført sine 45 dagers oppfølging, kan opptil 2 ekstra innkommende pasienter registreres på gjeldende dosenivå. I tillegg vil vi gi mulighet for å administrere 2 tilleggsdoser (på samme dosenivå), 28 dager etter første infusjon av samme dose, til forsøkspersoner som har delvis respons etter én dose eller som har fått annen behandling som evt. påvirke persistensen eller funksjonen til den infunderte CTL in vivo. Hvis det ikke er toksisiteter og immunologisk effekt ikke sees ved noen dose, vil dosene bli ytterligere eskalert etter ytterligere lokal og føderal godkjenning.
Dosenivåer og doseringsplan
Dosenivå CTL Dose gitt fra dag +30 etter SCT
- 1x107/m2
- 2,0x107/m2
- 5x107/m2
Eskalering av multivirusspesifikke CTL-infusjoner
CMV/AdV/EBV/BKV CTL gis fra dag +30 enten som profylakse eller behandling for CMV, EBV, BK og/eller adenovirusinfeksjon. Hvis pasienten har viral reaktivering eller tegn på CMV/EBV/AdV/BKV-sykdom (f. pneumonitt, gastroenteritt og/eller retinitt eller post-transplantasjon lymfoproliferativ lidelse (PTLD) eller hemorragisk cystitt CTL kan gis med samtidig antiviral farmakoterapi.
En doseeskaleringsordning som benytter kohorter av to pasienter vil bli brukt
Hver kohort på 2 pasienter vil bli behandlet og observert i 45 dager for toksisitet, doseøkning og GvHD. Algoritmen beskrevet i avsnitt 9 vil bli brukt til å bestemme dosen for hver kohort. Hvis 1x107CTL/m2 resulterer i uakseptabel toksisitet eller effekt, vil studien bli stengt for påløp.
Den optimale dosen av infundert CMV/AdV/EBV/BKV-spesifikk CTL
Etter at alle pasienter i studien har blitt evaluert, vil den optimale dosen av infundert CMV/AdV/EBV-spesifikk CTL bli bestemt av algoritmen ved å bruke den sekvensielt adaptive EffTox-avveiningsbaserte designen til Thall et al.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Forente stater, 20010
- Children's National Health System
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030
- M.D. Anderson Cancer Center (MDACC)
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Inklusjonskriterier på anskaffelsestidspunktet
- Pediatriske og voksne pasienter (det er ingen nedre og øvre aldersgrenser for pasienter) med ondartede eller ikke-maligne sykdommer som er kandidater for transplantasjon.
Pasienter må ha en CB-enhet (eller enheter) matchet med pasienten ved 4, 5 eller 6/6 HLA klasse I (serologiske) og II (molekylære) antigener. Enheten valgt for CTL-utvidelse må være enten:
- kryokonserveres i to fraksjoner, med minimum 2,5x107 totale nukleerte celler (TNC) per kg pre-tining i fraksjonen som skal brukes til den primære transplantasjonen. Den gjenværende fraksjonen vil bli brukt til å generere CTL-ene for å gi på dag 30 eller utover som beskrevet nedenfor. ELLER
- kryokonserveres med en celledose som totalt er > 3x10e7 TNC per kg før tining. Ved tining vil 20 % av det totale volumet brukes til CTL-fremstilling for å gi på dag 30 eller utover, og de resterende 80 % vil bli brukt til den primære transplantasjonen.
- For mottakere av dobbel CBT bør begge CB-enhetene om mulig kryokonserveres i to fraksjoner og T-celler vil bli laget fra begge enhetene hvis mulig.
Inklusjonskriterier på tidspunktet for CTL-infusjon
- Mottakere av minst én umanipulert navlestrengsblodenhet som beskrevet ovenfor (dvs. fra en HLA-matchet eller ikke-tilpasset urelatert donor) transplanterer med risiko for eller med CMV/Adenoviral/BKV og/eller EBV-infeksjon eller reaktivering.
- Lansky/Karnofsky scorer ≥60
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn 500/u
- Ingen bevis for GVHD > Grad II ved påmelding
- Forventet levealder > 30 dager
- Fravær av alvorlig nyresykdom (kreatinin < 3x normal for alder)
- Fravær av alvorlig leversykdom. Direkte bilirubin må være < 3 mg/dl og ASAT < 5x øvre normalgrense
- Pasienten må være minst 30 dager etter transplantasjon for å være kvalifisert til å motta CTL
- Skriftlig informert samtykke og/eller signert samtykkelinje fra pasient, forelder eller foresatt
Ekskluderingskriterier:
Eksklusjonskriterier på anskaffelsestidspunktet
- Gravid eller ammende
- Pasienter med aktiv sentralnervesystemsykdom
- Pasienter med Karnofsky prestasjonsstatus <70 %
- Pasienter med grad 3 eller 4 eller primær myelofibrose
- Pasienter med egnede beslektede givere eksklusjonskriterier på tidspunktet for CTL-infusjon
- Gravid eller ammende
- Pasient på Fi02 på >60 %
- Kan ikke avvenne steroider til ≤0,5 mg/kg/dag prednison eller tilsvarende
- Pasienter med grad 3 hyperbilirubinemi
- Pasienter med andre ukontrollerte infeksjoner (unntatt CMV og/eller adenovirus og/eller EBVemia og/eller BK viruri/viremi). For bakterielle infeksjoner må pasienter få definitiv terapi og ikke ha noen tegn på progredierende infeksjon i 72 timer før registrering. For soppinfeksjoner må pasienter få definitiv systemisk anti-soppbehandling og ikke ha noen tegn på progredierende infeksjon i 1 uke før registrering. Progredierende infeksjon er definert som hemodynamisk ustabilitet som kan tilskrives sepsis eller nye symptomer, forverrede fysiske tegn eller røntgenfunn som kan tilskrives infeksjon. Vedvarende feber uten andre tegn eller symptomer vil ikke bli tolket som progredierende infeksjon.
- Pasienter med mindre enn 50 % donorkimerisme i enten perifert blod eller benmarg eller pasienter med tilbakefall av opprinnelig sykdom
- Pasienter som har mottatt undersøkelsesprodukt (IND) innen 28 dager etter screening for CTL-infusjon under denne studien
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: CMV/AdV/EBV/BKV-spesifikke T-celler
CMV/AdV/EBV/BKV-spesifikke T-celler vil bli tint og overført til en sprøyte gitt ved langsom intravenøs injeksjon over 1-2 minutter.
Tre dosenivåer vil bli utforsket.
Det laveste dosenivået vil være 1x107celler/m2 og det høyeste vil være 5x107/m2.
|
Hver kohort på 2 pasienter vil bli behandlet og observert i 45 dager for toksisitet, doseøkning og GvHD.
Algoritmen for sekvensielt adaptiv EffTox-avveiningsbasert design av Thall et al vil bli brukt til å bestemme dosen for hver kohort.
Hvis 1x107CTL/m2 resulterer i uakseptabel toksisitet eller effekt, vil studien bli stengt for påløp.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med undersøkelsesproduktrelaterte bivirkninger som vurdert av CTCAE v4.03
Tidsramme: 45 dager for toksisitet
|
Studien vil bestemme den optimale dosen av intravenøs injeksjon av donoravledede cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) spesifikke for CMV, EBV, Adenovirus og BK-virus (BKV) gitt til pasienter med eller i risiko for CMV-, EBV-, BK-virus og adenovirusinfeksjon etter navlestrengsblodtransplantasjon.
Sikkerheten vil bli vurdert ved undersøkelsesproduktrelaterte bivirkninger i henhold til CTCAE v4.03.
|
45 dager for toksisitet
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effekten av CMV/AdV/EBV/BKV-spesifikke T-celler vil bli målt ved eksistensen av celler i systemet.
Tidsramme: 12 måneder
|
For å evaluere virkningen av CTL-er på CMV/AdV/EBV/BKV-spesifikk T-lymfocytt-immunrekonstitusjon.
Virkningen vil bli evaluert ut fra antall måneder/år celleoverlevelse.
|
12 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- CHEERS
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .