Адоптивная иммунотерапия пуповинной кровью при реактивации/инфекции или профилактике EBV, CMV, BKV и аденовируса
Адаптивная иммунотерапия пуповинной крови с использованием размноженных Т-клеток пуповинной крови для реактивации/инфекции или профилактики EBV, CMV, BKV и аденовируса
Это испытание фазы I-II по определению дозы для определения оптимальной дозы внутривенной (IV) инъекции донорских цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), специфичных для CMV, EBV, BKV и аденовируса. Максимум 36 пациентов будут получать лечение в 18 когортах, каждая из которых имеет размер 2, при этом первая когорта получает лечение с наименьшим уровнем дозы 1, все последующие дозы выбираются методом EffTox, и ни один неиспытанный уровень дозы не пропускается при повышении уровня.
Научная цель испытания состоит в том, чтобы определить оптимальный уровень дозы внутривенных ЦТЛ среди трех доз: 1,0x107 клеток/м2, 2x107 клеток/м2 и 5x107 клеток/м2, далее уровни доз 1, 2, 3. Определение дозы будет сделано с использованием последовательно адаптивного дизайна EffTox, основанного на компромиссах, Thall et al.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это испытание фазы I-II по определению дозы для определения оптимальной дозы внутривенной (IV) инъекции донорских цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), специфичных для CMV, EBV, BKV и аденовируса. Максимум 36 пациентов будут получать лечение в 18 когортах, каждая из которых имеет размер 2, при этом первая когорта получает лечение с наименьшим уровнем дозы 1, все последующие дозы выбираются методом EffTox, и ни один неиспытанный уровень дозы не пропускается при повышении уровня.
Научная цель испытания состоит в том, чтобы определить оптимальный уровень дозы внутривенных ЦТЛ среди трех доз: 1,0x107 клеток/м2, 2x107 клеток/м2 и 5x107 клеток/м2, далее уровни доз 1, 2, 3. Определение дозы будет сделано с использованием последовательно адаптивного дизайна EffTox, основанного на компромиссах, Thall et al. Для реализации модели дизайна используйте последнюю версию EffTox 4.0.12. программы, дозы будут кодироваться цифрами 1, 2, 3.
CMV/AdV/EBV/BKV-специфические Т-клетки размораживают и вводят или размораживают и разводят до общего объема 10 мл Plasmalyte A путем медленной внутривенной инъекции в течение 1-2 минут. Это традиционное исследование фазы I с повышением дозы однократной инфузии CTL, специфичных для CMV/AdV/EBV/BKV, у пациентов с риском реактивации CMV и EBV и аденовирусной и BK-вирусной инфекции после трансплантации пуповинной крови. Будут исследованы три уровня доз. Самый низкий уровень дозы будет составлять 1x107 клеток/м2, а самый высокий - 5x107/м2. На каждом уровне дозы (в зависимости от токсичности) будет от 2 до 6 пациентов, следуя приведенной ниже схеме. Решение о том, безопасно ли повышать дозу до следующего уровня, будет принято после того, как по крайней мере два пациента с каждым уровнем дозы закончат свое 45-дневное наблюдение за токсичностью. Если первые два пациента не закончили свое 45-дневное наблюдение, до 2 дополнительных пациентов могут быть зарегистрированы на текущем уровне дозы. Кроме того, мы предоставим возможность введения 2 дополнительных доз (с тем же уровнем дозы) через 28 дней после первой инфузии той же дозы субъектам, у которых наблюдается частичный ответ после одной дозы или которые получали другую терапию, которая может влияют на персистенцию или функцию инфузированных ЦТЛ in vivo. Если нет токсичности и иммунологическая эффективность не наблюдается ни при какой дозе, то дозы будут дополнительно увеличены после дополнительного местного и федерального одобрения.
Уровни доз и график дозирования
Уровень дозы CTL Доза, введенная с дня +30 после SCT
- 1x107/м2
- 2,0x107/м2
- 5x107/м2
Эскалация мультивирусных инфузий ЦТЛ
ЦТЛ CMV/AdV/EBV/BKV будут вводить с +30 дня в качестве профилактики или лечения ЦМВ, EBV, BK и/или аденовирусной инфекции. Если у пациента наблюдается реактивация вируса или признаки заболевания ЦМВ/ВЭБ/АдВ/ВКВ (например, пневмонит, гастроэнтерит и/или ретинит, посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ) или геморрагический цистит ЦТЛ можно назначать одновременно с противовирусной фармакотерапией.
Будет использоваться схема повышения дозы с использованием когорт из двух пациентов.
Каждая группа из 2 пациентов будет лечиться и наблюдаться в течение 45 дней на предмет токсичности, увеличения дозы и РТПХ. Алгоритм, описанный в разделе 9, будет использоваться для определения дозы для каждой когорты. Если 1x107CTL/м2 приводит к неприемлемой токсичности или эффективности, исследование будет закрыто для набора.
Оптимальная доза инфузии CMV/AdV/EBV/BKV-специфических ЦТЛ
После того, как все пациенты в исследовании будут оценены, оптимальная доза инфузированных CMV/AdV/EBV-специфических ЦТЛ будет определена алгоритмом, использующим последовательно адаптивный дизайн EffTox, основанный на компромиссе, Thall et al.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Соединенные Штаты, 20010
- Children's National Health System
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
- M.D. Anderson Cancer Center (MDACC)
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Критерии включения на момент закупки
- Педиатрические и взрослые пациенты (нижняя и верхняя возрастные границы для пациентов отсутствуют) со злокачественными или незлокачественными заболеваниями, являющиеся кандидатами на трансплантацию.
Пациенты должны иметь единицу (или единицы) CB, совпадающую с пациентом по антигенам 4, 5 или 6/6 HLA класса I (серологический) и II (молекулярный). Блок, выбранный для расширения CTL, должен быть либо:
- быть подвергнуты криоконсервации в виде двух фракций с минимум 2,5x107 общих ядерных клеток (TNC) на кг до размораживания во фракции, которая будет использоваться для первичной трансплантации. Оставшаяся фракция будет использована для создания ЦТЛ для введения на 30-й день или позже, как описано ниже. ИЛИ
- быть криоконсервированы с дозой клеток, которая составляет > 3x10e7 TNC на кг до оттаивания. При оттаивании 20% от общего объема будет использоваться для производства ЦТЛ, которые будут использованы на 30-й день или позже, а оставшиеся 80% будут использованы для первичной трансплантации.
- Для реципиентов двойной КПТ, если возможно, обе единицы CB должны быть криоконсервированы в двух фракциях, и Т-клетки будут получены из обеих единиц, если это возможно.
Критерии включения во время инфузии ЦТЛ
- Реципиенты по крайней мере одной неманипулированной единицы пуповинной крови, как описано выше (т. е. от HLA-совместимого или несовместимого неродственного донора) трансплантата с риском или с инфекцией или реактивацией ЦМВ / аденовируса / BKV и / или EBV.
- Лански/Карновски набирает ≥60 баллов
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) более 500/ед.
- Нет признаков РТПХ > II степени на момент зачисления
- Ожидаемая продолжительность жизни> 30 дней
- Отсутствие тяжелой почечной недостаточности (уровень креатинина < 3-кратной нормы для возраста)
- Отсутствие тяжелых заболеваний печени. Прямой билирубин должен быть < 3 мг/дл, а АСТ < 5-кратного верхнего предела нормы.
- Пациенту должно быть не менее 30 дней после трансплантации, чтобы иметь право на получение ЦТЛ.
- Письменное информированное согласие и/или подписанная линия согласия от пациента, родителя или опекуна
Критерий исключения:
Критерии исключения на момент закупки
- Беременные или кормящие
- Пациенты с активным заболеванием центральной нервной системы
- Пациенты с рабочим статусом Карновского <70%
- Пациенты с 3 или 4 степенью или первичным миелофиброзом
- Пациенты с подходящими родственными донорами Критерии исключения во время инфузии ЦТЛ
- Беременные или кормящие
- Пациент с Fi02 >60%
- Невозможность отучения от стероидов до ≤0,5 мг/кг/день преднизолона или его эквивалента
- Пациенты с гипербилирубинемией 3 степени
- Пациенты с другими неконтролируемыми инфекциями (кроме ЦМВ, и/или аденовирусной, и/или ЭБВемии, и/или ВК-вирурии/виремии). При бактериальных инфекциях пациенты должны получать радикальную терапию и не иметь признаков прогрессирования инфекции в течение 72 часов до включения в исследование. При грибковых инфекциях пациенты должны получать системную противогрибковую терапию и не иметь признаков прогрессирования инфекции в течение 1 недели до включения в исследование. Прогрессирующая инфекция определяется как нестабильность гемодинамики, связанная с сепсисом или новыми симптомами, ухудшением физических признаков или рентгенологических данных, связанных с инфекцией. Сохраняющаяся лихорадка без других признаков или симптомов не будет интерпретироваться как прогрессирующая инфекция.
- Пациенты с донорским химеризмом менее 50% в периферической крови или костном мозге или пациенты с рецидивом исходного заболевания
- Пациенты, получившие исследуемый продукт (IND) в течение 28 дней после скрининга инфузии ЦТЛ в рамках данного исследования
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: CMV/AdV/EBV/BKV-специфические Т-клетки
CMV/AdV/EBV/BKV-специфические Т-клетки размораживают и переносят в шприц, вводимый путем медленной внутривенной инъекции в течение 1-2 минут.
Будут исследованы три уровня доз.
Самый низкий уровень дозы будет составлять 1x107 клеток/м2, а самый высокий - 5x107/м2.
|
Каждая группа из 2 пациентов будет лечиться и наблюдаться в течение 45 дней на предмет токсичности, увеличения дозы и РТПХ.
Алгоритм последовательно адаптивного дизайна EffTox, основанного на компромиссах, Thall et al., будет использоваться для определения дозы для каждой когорты.
Если 1x107CTL/м2 приводит к неприемлемой токсичности или эффективности, исследование будет закрыто для набора.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с нежелательными явлениями, связанными с исследуемым продуктом, по оценке CTCAE v4.03
Временное ограничение: 45 дней на токсичность
|
Исследование определит оптимальную дозу внутривенной инъекции донорских цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), специфичных для ЦМВ, ВЭБ, аденовируса и вируса ВК (ВКВ), вводимых пациентам с инфекцией ЦМВ, ВЭБ, ВК и аденовирусной инфекцией или с риском заражения ими. после пересадки пуповинной крови.
Безопасность будет оцениваться по нежелательным явлениям, связанным с исследуемым продуктом, в соответствии с CTCAE v4.03.
|
45 дней на токсичность
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Воздействие специфических Т-клеток CMV/AdV/EBV/BKV будет измеряться наличием клеток в системе.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Оценить влияние ЦТЛ на CMV/AdV/EBV/BKV-специфическое восстановление иммунитета Т-лимфоцитов.
Воздействие будет оцениваться по количеству месяцев/лет выживания клеток.
|
12 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- CHEERS
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .