Immunoterapia adoptywna krwią pępowinową w przypadku reaktywacji/zakażenia lub profilaktyki EBV, CMV, BKV i adenowirusa

Ta faza I-II próba ustalenia dawki ma na celu określenie optymalnej dawki we wstrzyknięciu dożylnym (IV) dawki cytotoksycznych limfocytów T (CTL) pochodzących od dawcy, specyficznych dla CMV, EBV, BKV i adenowirusa. Maksymalnie 36 pacjentów będzie leczonych w maksymalnie 18 kohortach każda o wielkości 2, przy czym pierwsza kohorta będzie leczona najniższą dawką na poziomie 1, wszystkie kolejne dawki wybrane metodą EffTox i żaden niewypróbowany poziom dawki nie zostanie pominięty podczas eskalacji.

Celem naukowym badania jest określenie optymalnego poziomu dawki komórek IV-CTL wśród trzech dawek 1,0x107komórek/m2, 2x107komórek/m2 i 5x107komórek/m2, dalej poziomów dawek 1, 2, 3. Ustalenie dawki będzie wykonane przy użyciu sekwencyjnie adaptacyjnego, opartego na kompromisie projektu EffTox autorstwa Thall i in. Aby zaimplementować model projektu przy użyciu najnowszej wersji EffTox 4.0.12 programu, dawki będą kodowane numerycznie jako 1, 2, 3.

Limfocyty T swoiste dla CMV/AdV/EBV/BKV zostaną rozmrożone i podane lub rozmrożone i rozcieńczone do całkowitej objętości 10 ml Plasmalyte A przez powolne wstrzyknięcie dożylne przez 1-2 minuty. Jest to tradycyjne badanie I fazy zwiększania dawki pojedynczej infuzji CTL swoistych dla CMV/AdV/EBV/BKV pacjentom zagrożonym reaktywacją CMV i EBV oraz zakażeniem adenowirusem i wirusem BK po przeszczepie krwi pępowinowej. Zbadane zostaną trzy poziomy dawek. Najniższy poziom dawki będzie wynosił 1x107 komórek/m2, a najwyższy 5x107/m2. Przy każdym poziomie dawki (w zależności od toksyczności) będzie 2-6 pacjentów, zgodnie z poniższym schematem. Decyzja o tym, czy można bezpiecznie przejść do następnego poziomu dawki, zostanie podjęta po tym, jak co najmniej dwóch pacjentów z każdego poziomu dawki zakończy 45-dniową obserwację toksyczności. Jeśli pierwsi dwaj pacjenci nie zakończyli 45-dniowego okresu obserwacji, można zarejestrować do 2 dodatkowych pacjentów przychodzących przy obecnym poziomie dawki. Ponadto zapewnimy możliwość podania 2 dodatkowych dawek (w tym samym poziomie dawki), 28 dni po pierwszym wlewie tej samej dawki, u pacjentów, u których wystąpiła częściowa odpowiedź po jednej dawce lub którzy otrzymali inną terapię, która może wpływać na trwałość lub funkcję CTL podanej we wlewie in vivo. Jeśli nie ma toksyczności i nie widać skuteczności immunologicznej przy żadnej dawce, dawki będą dalej zwiększane po dodatkowym zatwierdzeniu lokalnym i federalnym.

Poziomy dawek i harmonogram dawkowania

Poziom dawki Dawka CTL podana od dnia +30 po SCT

1. 1x107/m2
2. 2,0x107/m2
3. 5x107/m2

Eskalacja infuzji CTL specyficznych dla wielu wirusów

CMV/AdV/EBV/BKV CTL będą podawane od dnia +30 jako profilaktyka lub leczenie zakażenia CMV, EBV, BK i/lub adenowirusem. Jeśli u pacjenta występuje reaktywacja wirusa lub objawy choroby CMV/EBV/AdV/BKV (np. zapalenie płuc, zapalenie żołądka i jelit i/lub zapalenie siatkówki lub zespół limfoproliferacyjny po przeszczepie (PTLD) lub krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego CTL można podawać z równoczesną farmakoterapią przeciwwirusową.

Zastosowany zostanie schemat zwiększania dawki z wykorzystaniem kohort dwóch pacjentów

Każda kohorta 2 pacjentów będzie leczona i obserwowana przez 45 dni pod kątem toksyczności, eskalacji dawki i GvHD. Algorytm opisany w sekcji 9 zostanie zastosowany do określenia dawki dla każdej kohorty. Jeśli 1x107CTL/m2 spowoduje nieakceptowalną toksyczność lub skuteczność, badanie zostanie zamknięte dla rozliczenia.

Optymalna dawka podawanych we wlewie CTL specyficznych dla CMV/AdV/EBV/BKV

Po ocenie wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu optymalna dawka CTL specyficznych dla CMV/AdV/EBV we wlewie zostanie określona przez algorytm wykorzystujący sekwencyjnie adaptacyjny, oparty na kompromisie projekt EffTox, opracowany przez Thalla i in.