Adoptív köldökzsinórvér immunterápia EBV, CMV, BKV és adenovírus reaktiválására/fertőzésére vagy megelőzésére

Ez az I-II. fázisú dózismegállapító kísérlet a CMV-re, EBV-re, BKV-ra és adenovírusra specifikus donor eredetű citotoxikus T-limfociták (CTL-ek) intravénás (IV) injekciójának optimális dózisának meghatározására. Legfeljebb 36 beteget kezelnek legfeljebb 18, egyenként 2-es méretű kohorszban, ahol az első csoportot a legalacsonyabb 1-es dózisszinttel kezelik, az összes egymást követő dózist az EffTox módszerrel választják ki, és egy ki nem próbált dózisszintet sem hagynak ki az emelés során.

A kísérlet tudományos célja egy optimális IV-CTL sejtdózisszint meghatározása a három dózis között: 1,0x107 sejt/m2, 2x107 sejt/m2 és 5x107 sejt/m2, a továbbiakban 1, 2, 3 dózisszintek között. Thall et al., szekvenciálisan adaptív EffTox kompromisszum alapú tervezésével készült. A terv modelljének megvalósításához a legújabb EffTox 4.0.12-es verziójával program, az adagok numerikusan 1, 2, 3 értékre lesznek kódolva.

A CMV/AdV/EBV/BKV specifikus T-sejteket felolvasztják és beadják vagy felolvasztják és hígítják 10 ml Plasmalyte A-val, lassú intravénás injekcióval 1-2 perc alatt. Ez egy hagyományos, I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálat CMV/AdV/EBV/BKV-specifikus CTL-ek egyszeri infúziójával olyan betegeknél, akiknél fennáll a CMV és EBV reaktiváció, valamint az adenovírus és BK vírus fertőzés kockázata köldökzsinórvér-transzplantáció után. Három dózisszintet vizsgálnak meg. A legalacsonyabb dózisszint 1x107 cella/m2, a legmagasabb pedig 5x107/m2 lesz. Minden dózisszintnél (a toxicitástól függően) 2-6 beteg lesz az alábbi séma szerint. A döntés arról, hogy biztonságos-e a következő dózisszintre emelni, azt követően születik meg, hogy minden dózisszinten legalább két beteg befejezte a 45 napos toxicitási nyomon követését. Ha az első két beteg nem fejezte be a 45 napos követést, legfeljebb 2 további beérkező beteg bevonható a jelenlegi dózisszinten. Ezenkívül lehetőséget adunk 2 további adag beadására (ugyanolyan dózisszinten), 28 nappal az azonos dózis első infúziója után olyan alanyoknál, akiknél egy adag után részleges válaszreakció alakult ki, vagy olyan terápiában részesültek, amely befolyásolják az infundált CTL perzisztenciáját vagy működését in vivo. Ha nincs toxicitás, és az immunológiai hatékonyság egyetlen adagnál sem tapasztalható, akkor az adagokat további helyi és szövetségi jóváhagyást követően tovább emelik.

Az adagolási szintek és az adagolási ütemterv

Dózisszint CTL Az SCT utáni +30. naptól beadott dózis

1. 1x107/m2
2. 2,0x107/m2
3. 5x107/m2

A multivírus-specifikus CTL-infúziók eszkalációja

A CMV/AdV/EBV/BKV CTL-t a +30. naptól kezdődően adják a CMV, EBV, BK és/vagy adenovírus fertőzés megelőzésére vagy kezelésére. Ha a betegnél vírus reaktiválódik vagy CMV/EBV/AdV/BKV betegségre utaló jelek vannak (pl. pneumonitis, gastroenteritis és/vagy retinitis vagy Transzplantációs Lymphoproliferative Disorder (PTLD) vagy hemorrhagiás cystitis esetén a CTL adható egyidejű vírusellenes farmakoterápia mellett.

Két betegből álló kohorszból álló dózisnövelési sémát alkalmazunk

Minden 2 betegből álló csoportot kezelnek és 45 napon keresztül megfigyelnek toxicitás, dózisemelés és GvHD miatt. A 9. szakaszban ismertetett algoritmust használjuk az egyes kohorsz dózisának meghatározásához. Ha az 1x107CTL/m2 elfogadhatatlan toxicitást vagy hatékonyságot eredményez, a vizsgálatot az eredményszemléletre zárják.

A beadott CMV/AdV/EBV/BKV-specifikus CTL optimális dózisa

Miután a vizsgálatban részt vevő összes beteget kiértékelték, az infúzióban beadott CMV/AdV/EBV-specifikus CTL optimális dózisát az algoritmus határozza meg, Thall és munkatársai szekvenciálisan adaptív EffTox kompromisszumalapú tervezését alkalmazva.