Adoptiv navlestrengsblod immunterapi til EBV, CMV, BKV og adenovirus reaktivering/infektion eller profylakse

Dette fase I-II dosisfindende forsøg til at bestemme den optimale dosis af intravenøs (IV) injektionsdosis af donorafledte cytotoksiske T-lymfocytter (CTL'er) specifikke for CMV, EBV, BKV og Adenovirus. Maksimalt 36 patienter vil blive behandlet i op til 18 kohorter hver af størrelse 2, hvor den første kohorte behandles på det laveste dosisniveau 1, alle successive doser valgt af EffTox-metoden, og intet uafprøvet dosisniveau springes over ved eskalering.

Det videnskabelige mål med forsøget er at bestemme et optimalt IV-CTL-celledosisniveau blandt de tre doser 1,0x107celler/m2, 2 x107celler/m2 og 5x107celler/m2., herefter dosisniveau 1, 2, 3. Dosis-finding vil være udført ved hjælp af det sekventielt adaptive EffTox afvejningsbaserede design af Thall et al. At implementere designets model ved hjælp af den seneste EffTox version 4.0.12 program, vil doser kodes numerisk til at være 1, 2, 3.

CMV/AdV/EBV/BKV-specifikke T-celler vil blive optøet og givet eller optøet og fortyndet til et samlet volumen på 10 mL Plasmalyte A ved langsom intravenøs injektion over 1-2 minutter. Dette er et traditionelt fase I-dosiseskaleringsstudie af en enkelt infusion af CMV/AdV/EBV/BKV-specifikke CTL'er til patienter med risiko for CMV- og EBV-reaktivering og adenoviral- og BK-virusinfektion efter navlestrengsblodtransplantation. Tre dosisniveauer vil blive udforsket. Det laveste dosisniveau vil være 1x107 celler/m2 og det højeste vil være 5x107/m2. Der vil være 2-6 patienter på hvert dosisniveau (afhængig af toksicitet) efter nedenstående skema. Beslutningen om, hvorvidt det er sikkert at eskalere til næste dosisniveau eller ej, vil blive taget efter mindst to patienter i hvert dosisniveau har afsluttet deres 45-dages toksicitetsopfølgning. Hvis de første to patienter ikke har afsluttet deres 45 dages opfølgning, kan op til 2 yderligere indkommende patienter tilmeldes på det aktuelle dosisniveau. Derudover vil vi give mulighed for at administrere 2 yderligere doser (på samme dosisniveau), 28 dage efter den første infusion af samme dosis, til forsøgspersoner, der har en delvis respons efter én dosis, eller som har modtaget anden behandling, der evt. påvirke persistensen eller funktionen af ​​den infunderede CTL in vivo. Hvis der ikke er nogen toksicitet, og immunologisk effekt ikke ses ved nogen dosis, vil doserne blive yderligere eskaleret efter yderligere lokal og føderal godkendelse.

Dosisniveauer og doseringsskema

Dosisniveau CTL Dosis givet fra dag +30 efter SCT

1. 1x107/m2
2. 2,0x107/m2
3. 5x107/m2

Eskalering af multivirus-specifikke CTL-infusioner

CMV/AdV/EBV/BKV CTL vil blive givet fra dag +30 enten som profylakse eller behandling for CMV, EBV, BK og/eller adenovirusinfektion. Hvis patienten har viral reaktivering eller tegn på CMV/EBV/AdV/BKV-sygdom (f. pneumonitis, gastroenteritis og/eller retinitis eller post-transplantation lymfoproliferativ lidelse (PTLD) eller hæmoragisk blærebetændelse CTL kan gives med samtidig antiviral farmakoterapi.

Der vil blive brugt et dosisoptrapningsskema, der anvender kohorter af to patienter

Hver kohorte på 2 patienter vil blive behandlet og observeret i 45 dage for toksicitet, dosiseskalering og GvHD. Algoritmen beskrevet i afsnit 9 vil blive brugt til at bestemme dosis for hver kohorte. Hvis 1x107CTL/m2 resulterer i uacceptabel toksicitet eller effekt, lukkes undersøgelsen for optjening.

Den optimale dosis af infunderet CMV/AdV/EBV/BKV-specifik CTL

Efter at alle patienter i forsøget er blevet evalueret, vil den optimale dosis af infunderet CMV/AdV/EBV-specifik CTL blive bestemt af algoritmen ved hjælp af det sekventielt adaptive EffTox-afvejningsbaserede design af Thall et al.