Adoptiv navelsträngsblodsimmunterapi för EBV, CMV, BKV och adenovirus reaktivering/infektion eller profylax

Denna fas I-II dossökning för att fastställa den optimala dosen av intravenös (IV) injektionsdos av donatorhärledda cytotoxiska T-lymfocyter (CTL) specifika för CMV, EBV, BKV och adenovirus. Maximalt 36 patienter kommer att behandlas i upp till 18 kohorter var och en av storlek 2, med den första kohorten behandlad på lägsta dosnivå 1, alla på varandra följande doser valda med EffTox-metoden, och ingen oprövad dosnivå som hoppades över vid eskalering.

Det vetenskapliga målet med försöket är att fastställa en optimal IV-CTL-celldosnivå bland de tre doserna 1,0x107celler/m2, 2x107celler/m2 och 5x107celler/m2., hädanefter dosnivåerna 1, 2, 3. Dosbestämning kommer att vara gjort med den sekventiellt adaptiva EffTox-avvägningsbaserade designen av Thall et al. Att implementera designens modell med den senaste EffTox version 4.0.12 program, doserna kodas numeriskt till 1, 2, 3.

CMV/AdV/EBV/BKV-specifika T-celler kommer att tinas och ges eller tinas och späds till en total volym av 10 ml Plasmalyte A genom långsam intravenös injektion under 1-2 minuter. Detta är en traditionell fas I-doseskaleringsstudie av en enda infusion av CMV/AdV/EBV/BKV-specifika CTL till patienter med risk för CMV- och EBV-reaktivering och adenoviral- och BK-virusinfektion efter navelsträngsblodtransplantation. Tre dosnivåer kommer att utforskas. Den lägsta dosnivån kommer att vara 1x107celler/m2 och den högsta kommer att vara 5x107/m2. Det kommer att finnas 2-6 patienter vid varje dosnivå (beroende på toxicitet) enligt schemat nedan. Beslutet om det är säkert att eskalera till nästa dosnivå eller inte kommer att tas efter att minst två patienter i varje dosnivå har avslutat sin 45-dagars toxicitetsuppföljning. Om de två första patienterna inte har avslutat sina 45 dagars uppföljningar kan upp till 2 ytterligare inkommande patienter registreras vid aktuell dosnivå. Dessutom kommer vi att ge möjlighet att administrera 2 ytterligare doser (på samma dosnivå), 28 dagar efter den första infusionen av samma dos, till försökspersoner som har ett partiellt svar efter en dos eller som har fått annan behandling som kan påverka persistensen eller funktionen hos den infunderade CTL in vivo. Om det inte finns några toxiciteter och immunologisk effekt inte ses vid någon dos, kommer doserna att eskaleras ytterligare efter ytterligare lokalt och federalt godkännande.

Dosnivåer och doseringsschema

Dosnivå CTL Dos ges från dag +30 efter SCT

1. 1x107/m2
2. 2,0x107/m2
3. 5x107/m2

Upptrappning av multivirusspecifika CTL-infusioner

CMV/AdV/EBV/BKV CTL kommer att ges från dag +30 antingen som profylax eller behandling för CMV, EBV, BK och/eller adenovirusinfektion. Om patienten har virusreaktivering eller tecken på CMV/EBV/AdV/BKV-sjukdom (t. pneumonit, gastroenterit och/eller näthinneinflammation eller posttransplantationslymfoproliferativ störning (PTLD) eller hemorragisk cystit CTL kan ges med samtidig antiviral farmakoterapi.

Ett dosökningsschema som använder kohorter av två patienter kommer att användas

Varje kohort av 2 patienter kommer att behandlas och observeras i 45 dagar för toxicitet, dosökning och GvHD. Algoritmen som beskrivs i avsnitt 9 kommer att användas för att bestämma dosen för varje kohort. Om 1x107CTL/m2 resulterar i oacceptabel toxicitet eller effekt kommer studien att stängas för periodisering.

Den optimala dosen av infunderad CMV/AdV/EBV/BKV-specifik CTL

Efter att alla patienter i studien har utvärderats kommer den optimala dosen av infunderad CMV/AdV/EBV-specifik CTL att bestämmas av algoritmen med hjälp av den sekventiellt adaptiva EffTox-avvägningsbaserade designen av Thall et al.