Cellules T exprimant un nouveau CAR anti-BCMA entièrement humain pour le traitement du myélome multiple

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Critères Myélome Multiple :

• L'expression de BCMA doit être détectée sur les plasmocytes malins de la moelle osseuse ou d'un plasmocytome par cytométrie en flux ou immunohistochimie. Si le patient a des plasmocytomes, un plasmocytome doit être biopsié pour démontrer l'expression de BCMA. Un niveau quantitatif spécifique d'expression de BCMA pour l'éligibilité n'est pas spécifié, mais les patients avec des cellules de myélome multiple qui sont négatives pour BCMA par cytométrie en flux et immunohistochimie sur biopsie de moelle osseuse ou biopsie de plasmocytome ne seront pas inscrits. Ces tests doivent être effectués aux National Institutes of Health (NIH). Il n'est pas nécessaire que l'échantillon utilisé pour la détermination du BCMA provienne d'un échantillon obtenu après le traitement le plus récent du patient. Si des échantillons non colorés inclus dans la paraffine de moelle osseuse impliquée dans le MM ou un plasmocytome sont disponibles, ceux-ci peuvent être expédiés au NIH pour la coloration BCMA, sinon de nouvelles biopsies devront être effectuées pour la détermination de l'expression BCMA.
• L'expression de BCMA devra être documentée sur la majorité des plasmocytes malins par cytométrie en flux au NIH à un moment donné après la perfusion initiale de cellules CAR T anti-BCMA chez tous les patients subissant une deuxième perfusion de cellules CAR T anti-BCMA.
• Les plasmocytes de la moelle osseuse doivent représenter moins de 50 % des cellules totales de la moelle osseuse sur la base d'une biopsie de la moelle osseuse réalisée dans les 24 jours suivant le début du protocole de traitement.
• Les patients doivent avoir reçu au moins 3 schémas thérapeutiques antérieurs différents pour le myélome multiple
• Doit avoir été préalablement exposé à un "IMiD" tel que le lénolidamide et un inhibiteur du protéasome

• Les patients doivent avoir un MM mesurable tel que défini par au moins un des critères ci-dessous.

  • Une ou plusieurs de ces anomalies définissent un myélome multiple mesurable :
  • Protéine M sérique supérieure ou égale à 1,0 g/dL.
  • Protéine M urinaire supérieure ou égale à 200 mg/24 h.
  • Dosage des chaînes légères libres (FLC) sériques : taux de FLC impliqué supérieur ou égal à 10 mg/dL (100 mg/L) à condition que le rapport FLC sérique soit anormal.
  • Un plasmocytome prouvé par biopsie d'au moins 2,0 cm dans sa plus grande dimension
  • Biopsie de noyau de moelle osseuse avec 30 % ou plus de plasmocytes

Autres critères d'inclusion :

• Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 73 ans.
• Capable de comprendre et de signer le document de consentement éclairé.
• Statut de performance clinique de l'ECOG 0-2
• Les patients des deux sexes doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et pendant quatre mois après le dernier jour de traitement du protocole.
• Séronégatif pour les anticorps anti-VIH. (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et sont donc moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
• Un patient avec un test PCR sanguin négatif pour le test ADN de l'hépatite B peut être inscrit. Si le test ADN de l'hépatite B (PCR) n'est pas disponible, les patients avec un antigène de surface de l'hépatite B négatif et un anticorps de base de l'hépatite B négatif peuvent être inscrits.
• Les patients doivent être testés pour la présence de l'antigène de l'hépatite C par PCR et être négatifs pour l'ARN du VHC afin d'être éligibles. Ce n'est que si le test PCR de l'hépatite C n'est pas disponible en temps opportun que les patients dont les anticorps anti-hépatite C sont négatifs peuvent être inscrits.
• Nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 000/mm(3) sans le soutien du filgrastim ou d'autres facteurs de croissance au cours des 10 jours précédents.
• Numération plaquettaire supérieure ou égale à 55 000/mm(3) sans soutien transfusionnel au cours des 10 derniers jours.
• Hémoglobine supérieure à 8,0 g/dL
• Moins de 5 % de plasmocytes dans les leucocytes du sang périphérique
• ALT et AST sériques inférieures ou égales à 2,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle.
• Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 mg/dL.
• Bilirubine totale inférieure ou égale à 2,0 mg/dL, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dL.
• Au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis tout traitement systémique antérieur au moment où le patient commence le régime de conditionnement au cyclophosphamide et à la fludarabine, et les toxicités des patients doivent avoir récupéré à un grade 1 ou moins (à l'exception des toxicités telles que l'alopécie ou le vitiligo).
• Étant donné que ce protocole nécessite le prélèvement de cellules sanguines autologues par leucaphérèse afin de préparer des lymphocytes T anti-BCMA-CAR, un traitement anti-myélome systémique comprenant une corticothérapie systémique à base de stéroïdes supérieure à 5 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde n'est pas autorisé dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse requise.
• Fraction d'éjection cardiaque normale (supérieure ou égale à 50 % par échocardiographie) et aucun signe d'épanchement péricardique significatif sur le plan hémodynamique, tel que déterminé par un échocardiogramme.
• Pour les patients ayant déjà participé à une thérapie génique, des PBMC cryoconservés qui n'ont pas été modifiés par génie génétique doivent être disponibles.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Patients sous anticoagulants sauf aspirine.
• Patients nécessitant un traitement urgent en raison d'effets de masse tumorale ou d'une compression de la moelle épinière.
• Les patients qui ont une anémie hémolytique active.
• Les patients atteints de tumeurs malignes secondaires en plus du myélome multiple ne sont pas éligibles si la deuxième tumeur maligne a nécessité un traitement au cours des 3 dernières années ou n'est pas en rémission complète. Il existe deux exceptions à ce critère : carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané non métastatique traité avec succès.
• Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux de la chimiothérapie préparative sur le fœtus ou le nourrisson. Les femmes en âge de procréer ne peuvent pas avoir un test de grossesse positif. Les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les femmes à l'exception des femmes ménopausées ou qui ont subi une hystérectomie. Les femmes ménopausées seront définies comme les femmes de plus de 55 ans qui n'ont pas eu de règles depuis au moins 1 an.
• Infections systémiques actives (définies comme des infections causant de la fièvre ou nécessitant un traitement antimicrobien), troubles de la coagulation actifs ou autres maladies médicales majeures non contrôlées du système cardiovasculaire, respiratoire, endocrinien, rénal, gastro-intestinal, génito-urinaire, neurologique ou immunitaire, antécédents d'infarctus du myocarde , arythmies cardiaques actives, y compris des antécédents de fibrillation auriculaire active de toute arythmie autre que la tachycardie sinusale ou la fibrillation auriculaire, prise actuelle de médicaments anti-arythmiques ou d'insuffisance cardiaque congestive, maladie pulmonaire obstructive ou restrictive active.
• Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
• La corticothérapie systémique à base de stéroïdes supérieure à 5 mg/jour de prednisone ou d'une dose équivalente d'un autre corticostéroïde (prednisone, dexaméthasone, etc.) n'est pas autorisée dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse requise ou dans les 2 semaines précédant la perfusion de lymphocytes T CAR ( et à tout moment après la perfusion de cellules CAR T).
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
• Patient refusant de suivre un traitement en unité de soins intensifs, y compris la ventilation mécanique, la réanimation cardiopulmonaire, les médicaments vasoactifs et l'hémodialyse.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches
• Patients présentant une compression médullaire actuelle (sans atteinte du myélome intradural).
• Patients ayant des antécédents (ou des preuves actuelles) de myélome multiple du liquide céphalo-rachidien ou de masse intra-durale du système nerveux central
• Patients atteints de maladies cutanées auto-immunes actives telles que le psoriasis ou d'autres maladies auto-immunes actives telles que la polyarthrite rhumatoïde.
• Les patients ne doivent pas avoir eu besoin d'oxygène supplémentaire au cours du mois précédent, à moins que ce ne soit pour une infection résolue.
• Le patient ne doit pas avoir reçu de cellules génétiquement modifiées, sauf dans le cadre de protocoles de thérapie génique antérieurs du NCI.