表达新型全人抗 BCMA CAR 的 T 细胞用于治疗多发性骨髓瘤

• 纳入标准：

多发性骨髓瘤标准：

• 必须通过流式细胞术或免疫组织化学检测来自骨髓或浆细胞瘤的恶性浆细胞的 BCMA 表达。 如果患者患有浆细胞瘤，则必须对一个浆细胞瘤进行活检以证明 BCMA 表达。 未指定符合资格的 BCMA 表达的具体定量水平，但通过流式细胞术和免疫组织化学对骨髓活检或浆细胞瘤活检进行 BCMA 检测为阴性的多发性骨髓瘤细胞患者将不会被纳入。 这些化验必须在美国国立卫生研究院 (NIH) 进行。 不要求用于 BCMA 测定的样本来自患者最近一次治疗后获得的样本。 如果可获得涉及 MM 或浆细胞瘤的石蜡包埋未染色骨髓样本，则可将这些样本运送至 NIH 进行 BCMA 染色，否则将需要进行新的活检以确定 BCMA 表达。
• 在接受第二次抗 BCMA CAR T 细胞输注的所有患者中，在最初的抗 BCMA CAR T 细胞输注后的某个时间，NIH 需要通过流式细胞术记录大多数恶性浆细胞的 BCMA 表达。
• 根据方案治疗开始后 24 天内进行的骨髓活检，骨髓浆细胞必须占总骨髓细胞的 50% 以下。
• 患者必须接受过至少 3 种不同的多发性骨髓瘤既往治疗方案
• 必须事先接触过“IMiD”，例如来诺利胺和蛋白酶体抑制剂

• 患者必须具有可测量的 MM，该 MM 至少由以下标准之一定义。

  • 这些异常中的一种或多种定义为可测量的多发性骨髓瘤：
  • 血清 M 蛋白大于或等于 1.0 g/dL。
  • 尿液 M 蛋白大于或等于 200 mg/24 h。
  • 血清游离轻链 (FLC) 测定：涉及的 FLC 水平大于或等于 10 mg/dL (100 mg/L)，前提是血清 FLC 比率异常。
  • 经活检证实的最大尺寸至少 2.0 厘米的浆细胞瘤
  • 30% 或更多浆细胞的骨髓核心活检

其他纳入标准：

• 大于或等于 18 岁且小于或等于 73 岁。
• 能够理解并签署知情同意书。
• ECOG 0-2的临床表现状态
• 两种性别的患者都必须愿意从本研究登记之日起以及接受方案治疗的最后一天后的四个月内实施节育。
• HIV 抗体血清阴性。 （本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 HIV 血清反应阳性的患者可能免疫能力下降，因此对实验性治疗的反应较弱，更容易受到其毒性的影响。）
• 乙型肝炎 DNA 血液 PCR 检测阴性的患者可以入组。 如果无法进行乙型肝炎 DNA (PCR) 检测，可以招募乙型肝炎表面抗原阴性和乙型肝炎核心抗体阴性的患者。
• 患者必须通过 PCR 检测是否存在丙型肝炎抗原并且 HCV RNA 呈阴性才能符合条件。 只有在不能及时获得丙型肝炎 PCR 检测的情况下，才可以招募丙型肝炎抗体阴性的患者。
• 在过去 10 天内，在没有非格司亭或其他生长因子支持的情况下，中性粒细胞绝对计数大于或等于 1000/mm(3)。
• 在过去 10 天内，在没有输血支持的情况下，血小板计数大于或等于 55,000/mm(3)。
• 血红蛋白大于 8.0 g/dL
• 外周血白细胞中浆细胞少于5%
• 血清 ALT 和 AST 小于或等于机构正常值上限的 2.5 倍。
• 血清肌酐小于或等于 1.5 mg/dL。
• 总胆红素小于或等于 2.0 mg/dL，但吉尔伯特综合征患者的总胆红素必须小于 3.0 mg/dL。
• 自患者开始环磷酰胺和氟达拉滨预处理方案时的任何先前全身治疗必须至少过去 14 天，并且患者的毒性必须恢复到 1 级或更低（脱发或白斑等毒性除外）。
• 因为该方案需要通过白细胞分离术收集自体血细胞以制备抗 BCMA-CAR T 细胞，所以系统性抗骨髓瘤治疗包括大于 5 mg/天的强的松或等效剂量的另一种皮质类固醇的全身性皮质类固醇类固醇治疗不是在所需的白细胞分离术前 2 周内允许。
• 心脏射血分数正常（超声心动图大于或等于 50%），超声心动图确定没有血流动力学显着心包积液的证据。
• 对于过去参与过基因治疗的患者，必须提供未经基因工程冷冻保存的 PBMC。

排除标准：

• 使用除阿司匹林以外的任何抗凝剂的患者。
• 由于肿瘤占位效应或脊髓压迫而需要紧急治疗的患者。
• 患有活动性溶血性贫血的患者。
• 如果第二种恶性肿瘤在过去 3 年内需要治疗或未完全缓解，则除多发性骨髓瘤外还患有第二种恶性肿瘤的患者不符合条件。 该标准有两个例外：成功治疗的非转移性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌。
• 由于制备性化学疗法对胎儿或婴儿的潜在危险影响而怀孕或哺乳的育龄妇女。 有生育能力的妇女不能有阳性妊娠试验。 有生育能力的妇女被定义为除绝经后或进行过子宫切除术的妇女以外的所有妇女。 绝经后定义为 55 岁以上且至少 1 年没有月经的女性。
• 活动性全身感染（定义为引起发烧或需要抗微生物治疗的感染）、活动性凝血障碍或心血管、呼吸系统、内分泌、肾脏、胃肠道、泌尿生殖系统、神经系统或免疫系统的其他重大无法控制的内科疾病、心肌梗塞病史，活动性心律失常，包括除窦性心动过速或心房颤动以外的任何心律失常的活动性心房颤动病史，目前正在服用任何抗心律失常或充血性心力衰竭药物，活动性阻塞性或限制性肺病。
• 任何形式的原发性免疫缺陷（如严重联合免疫缺陷病）。
• 在所需的白细胞分离术前 2 周内或 CAR T 细胞输注前 2 周内，不允许使用大于 5 mg/天的泼尼松或等效剂量的另一种皮质类固醇（泼尼松、地塞米松等）的全身皮质类固醇类固醇治疗（以及 CAR T 细胞输注后的任何时间）。
• 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型超敏反应史。
• 患者不愿接受重症监护室治疗，包括机械通气、心肺复苏、血管活性药物和血液透析。
• 同种异体干细胞移植的历史
• 当前脊髓受压的患者（无硬膜内骨髓瘤受累）。
• 有脑脊液多发性骨髓瘤或硬膜内中枢神经系统肿块病史（或当前证据）的患者
• 患有活动性自身免疫性皮肤病（如牛皮癣）或其他活动性自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）的患者。
• 除非是为了解决感染，否则患者在过去一个月内不得需要补充氧气。
• 除了先前的 NCI 基因治疗方案外，患者不得接受过转基因细胞。