T-celler, der udtrykker en ny fuldt menneskelig anti-BCMA-bil til behandling af myelomatose

• INKLUSIONSKRITERIER:

Kriterier for multipelt myelom:

• BCMA-ekspression skal påvises på maligne plasmaceller fra enten knoglemarv eller et plasmacytom ved flowcytometri eller immunhistokemi. Hvis patienten har plasmacytomer, skal et plasmacytom biopsieres for at påvise BCMA-ekspression. Et specifikt kvantitativt niveau af BCMA-ekspression for egnethed er ikke specificeret, men patienter med multipelt myelomceller, der er negative for BCMA ved flowcytometri og immunhistokemi på enten knoglemarvsbiopsi eller plasmacytombiopsi, vil ikke blive tilmeldt. Disse analyser skal udføres på National Institutes of Health (NIH). Det er ikke påkrævet, at den prøve, der anvendes til BCMA-bestemmelse, kommer fra en prøve, der blev opnået efter patientens seneste behandling. Hvis paraffinindlejrede ufarvede prøver af knoglemarv involveret med MM eller et plasmacytom er tilgængelige, kan disse sendes til NIH for BCMA-farvning, ellers skal der udføres nye biopsier for at bestemme BCMA-ekspression.
• BCMA-ekspression skal dokumenteres på størstedelen af ​​maligne plasmaceller ved flowcytometri på NIH på et tidspunkt efter den oprindelige anti-BCMA CAR T-celle-infusion hos alle patienter, der gennemgår en anden anti-BCMA CAR T-celle-infusion.
• Knoglemarvsplasmaceller skal udgøre mindre end 50 % af det samlede antal knoglemarvsceller baseret på en knoglemarvsbiopsi udført inden for 24 dage efter start af protokolbehandling.
• Patienter skal have modtaget mindst 3 forskellige tidligere behandlingsregimer for myelomatose
• Skal have tidligere eksponering for en "IMiD" såsom lenolidamid og en proteasomhæmmer

• Patienter skal have målbar MM som defineret af mindst et af kriterierne nedenfor.

  • En eller flere af disse abnormiteter definerer målbart myelomatose:
  • Serum M-protein større eller lig med 1,0 g/dL.
  • Urin M-protein større eller lig med 200 mg/24 timer.
  • Serumfri let kæde (FLC)-assay: involveret FLC-niveau større eller lig med 10 mg/dL (100 mg/L), forudsat at serum-FLC-forholdet er unormalt.
  • Et biopsi-bevist plasmacytom på mindst 2,0 cm i største dimension
  • Knoglemarvskernebiopsi med 30 % eller flere plasmaceller

Andre inklusionskriterier:

• Over eller lig med 18 år og under eller lig med alder 73.
• Kunne forstå og underskrive det informerede samtykkedokument.
• Klinisk præstationsstatus for ECOG 0-2
• Patienter af begge køn skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire måneder efter sidste dag, hvor de modtog protokolbehandling.
• Seronegativ for HIV-antistof. (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der er HIV-seropositive, kan have nedsat immunkompetence og er derfor mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige for dens toksicitet.)
• En patient med en negativ blod-PCR-test for hepatitis B DNA-test kan tilmeldes. Hvis hepatitis B-DNA (PCR)-testning ikke er tilgængelig, kan patienter med et negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-kerneantistof tilmeldes.
• Patienter skal testes for tilstedeværelsen af ​​hepatitis C-antigen ved PCR og være HCV RNA-negative for at være kvalificerede. Kun hvis hepatitis C PCR-testning ikke er tilgængelig rettidigt, kan patienter, der er hepatitis C antistof-negative, tilmeldes.
• Absolut neutrofiltal større end eller lig med 1000/mm(3) uden støtte fra filgrastim eller andre vækstfaktorer inden for de foregående 10 dage.
• Blodpladetal større end eller lig med 55.000/mm(3) uden transfusionsstøtte inden for de seneste 10 dage.
• Hæmoglobin større end 8,0 g/dL
• Mindre end 5% plasmaceller i de perifere blodleukocytter
• Serum ALT og AST mindre eller lig med 2,5 gange den øvre grænse for den institutionelle normal.
• Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 mg/dL.
• Total bilirubin mindre end eller lig med 2,0 mg/dL, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dL.
• Der skal være gået mindst 14 dage siden enhver tidligere systemisk behandling på det tidspunkt, hvor patienten påbegynder cyklofosphamid- og fludarabin-konditioneringsregimet, og patienternes toksicitet skal være kommet sig til en grad 1 eller mindre (undtagen toksiciteter såsom alopeci eller vitiligo).
• Fordi denne protokol kræver indsamling af autologe blodceller ved leukaferese for at forberede anti-BCMA-CAR T-celler, er systemisk anti-myelomterapi, herunder systemisk kortikosteroid steroidbehandling på mere end 5 mg/dag af prednison eller tilsvarende dosis af et andet kortikosteroid ikke tilladt inden for 2 uger før den nødvendige leukaferese.
• Normal hjerteudstødningsfraktion (større end eller lig med 50 % ved ekkokardiografi) og ingen tegn på hæmodynamisk signifikant perikardiel effusion som bestemt ved et ekkokardiogram.
• For patienter med tidligere deltagelse i genterapi skal kryokonserverede PBMC, der ikke er blevet gensplejset, være tilgængelige.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter på antikoagulantia undtagen aspirin.
• Patienter, der kræver akut behandling på grund af tumormasseeffekter eller rygmarvskompression.
• Patienter, der har aktiv hæmolytisk anæmi.
• Patienter med anden malignitet ud over myelomatose er ikke kvalificerede, hvis den anden malignitet har krævet behandling inden for de seneste 3 år eller ikke er i fuldstændig remission. Der er to undtagelser fra dette kriterium: vellykket behandlet ikke-metastatisk basalcelle- eller pladecellehudcarcinom.
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer på grund af de potentielt farlige virkninger af den præparative kemoterapi på fosteret eller spædbarnet. Kvinder i den fødedygtige alder kan ikke få en positiv graviditetstest. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som alle kvinder undtagen kvinder, der er postmenopausale, eller som har fået foretaget en hysterektomi. Postmenopausal vil blive defineret som kvinder over 55 år, der ikke har haft menstruation i mindst 1 år.
• Aktive systemiske infektioner (defineret som infektioner, der forårsager feber eller kræver antimikrobiel behandling), aktive koagulationsforstyrrelser eller andre større ukontrollerede medicinske sygdomme i det kardiovaskulære, respiratoriske, endokrine, renale, gastrointestinale, genitourinære, neurologiske eller immunsystem, myokardieinfarkt i anamnesen , aktive hjertearytmier, herunder aktive atrieflimren i anamnese med andre arytmier end sinustakykardi, eller atrieflimren, som i øjeblikket tager enhver antiarytmisk eller kongestiv hjertesvigtsmedicin, aktiv obstruktiv eller restriktiv lungesygdom.
• Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom).
• Systemisk kortikosteroid steroidbehandling på mere end 5 mg/dag af prednison eller tilsvarende dosis af et andet kortikosteroid (prednison, dexamethason osv.) er ikke tilladt inden for 2 uger før enten den nødvendige leukaferese eller inden for 2 uger før CAR T-celle infusion ( og på ethvert tidspunkt efter CAR T-celleinfusionen).
• Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
• Patient, der ikke er villig til at gennemgå intensivbehandling, herunder mekanisk ventilation, hjerte-lunge-redning, vasoaktive lægemidler og hæmodialyse.
• Historie om allogen stamcelletransplantation
• Patienter med aktuel rygmarvskompression (uden intradural myelompåvirkning).
• Patienter, der har en historie (eller aktuelle beviser) for cerebrospinalvæske myelomatose eller intra-dural centralnervesystemmasse
• Patienter med aktive autoimmune hudsygdomme såsom psoriasis eller andre aktive autoimmune sygdomme såsom leddegigt.
• Patienter må ikke have krævet supplerende ilt inden for den seneste måned, medmindre det var for en løst infektion.
• Patienten må ikke have modtaget genetisk modificerede celler undtagen på tidligere NCI-genterapiprotokoller.