Т-клетки, экспрессирующие новый полностью человеческий анти-BCMA CAR для лечения множественной миеломы

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Критерии множественной миеломы:

• Экспрессия BCMA должна быть обнаружена на злокачественных плазматических клетках костного мозга или плазмоцитомы с помощью проточной цитометрии или иммуногистохимии. Если у пациента есть плазмоцитомы, необходимо провести биопсию одной плазмоцитомы, чтобы продемонстрировать экспрессию BCMA. Конкретный количественный уровень экспрессии BCMA для приемлемости не указан, но пациенты с клетками множественной миеломы, которые являются отрицательными для BCMA по данным проточной цитометрии и иммуногистохимии при биопсии костного мозга или биопсии плазмоцитомы, не будут зачислены. Эти анализы должны проводиться в Национальном институте здравоохранения (NIH). Не требуется, чтобы образец, используемый для определения BCMA, был взят из образца, полученного после последнего лечения пациента. Если имеются неокрашенные образцы костного мозга, пораженного ММ или плазмоцитомой, залитые парафином, их можно отправить в Национальный институт здоровья для окрашивания BCMA, в противном случае необходимо будет выполнить новые биопсии для определения экспрессии BCMA.
• Экспрессия BCMA должна быть задокументирована на большинстве злокачественных плазматических клеток с помощью проточной цитометрии в Национальном институте здоровья через некоторое время после первоначальной инфузии Т-клеток против BCMA CAR у всех пациентов, подвергающихся повторной инфузии Т-клеток против BCMA CAR.
• Плазматические клетки костного мозга должны составлять менее 50% от общего количества клеток костного мозга на основании биопсии костного мозга, выполненной в течение 24 дней после начала лечения по протоколу.
• Пациенты должны пройти не менее 3 различных схем предшествующего лечения множественной миеломы.
• Должен иметь предварительное воздействие «IMiD», такого как ленолидамид и ингибитор протеасом.

• У пациентов должна быть измеримая ММ, как определено по крайней мере одним из критериев ниже.

  • Одна или несколько из этих аномалий определяют измеримую множественную миелому:
  • Сывороточный М-белок больше или равен 1,0 г/дл.
  • М-белок в моче больше или равен 200 мг/24 ч.
  • Анализ свободных легких цепей (СЛЦ) в сыворотке: вовлеченный уровень СЛЦ больше или равен 10 мг/дл (100 мг/л) при условии, что соотношение СЛЦ в сыворотке ненормально.
  • Подтвержденная биопсией плазмоцитома не менее 2,0 см в наибольшем измерении.
  • Биопсия костного мозга с 30% или более плазматическими клетками

Другие критерии включения:

• Возраст старше или равен 18 годам и меньше или равен возрасту 73 лет.
• Способен понять и подписать документ об информированном согласии.
• Клинический статус ECOG 0-2
• Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после последнего дня лечения по протоколу.
• Серонегативен на антитела к ВИЧ. (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. ВИЧ-серопозитивные пациенты могут иметь пониженную иммунную компетентность и, следовательно, менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
• Пациент с отрицательным результатом ПЦР крови на ДНК-тест на гепатит В может быть зачислен. Если тестирование ДНК гепатита В (ПЦР) недоступно, могут быть зачислены пациенты с отрицательным результатом поверхностного антигена гепатита В и отрицательным результатом сердцевинного антитела гепатита В.
• Пациенты должны быть проверены на наличие антигена гепатита С с помощью ПЦР и иметь отрицательный результат на РНК ВГС, чтобы иметь право на участие. Только в том случае, если ПЦР-тестирование на гепатит С недоступно своевременно, могут быть зачислены пациенты с отрицательным результатом на антитела к гепатиту С.
• Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1000/мм3 без поддержки филграстимом или другими факторами роста в течение предшествующих 10 дней.
• Количество тромбоцитов больше или равно 55 000/мкл (3) без трансфузионной поддержки в течение последних 10 дней.
• Гемоглобин выше 8,0 г/дл
• Менее 5% плазматических клеток в лейкоцитах периферической крови
• Уровень АЛТ и АСТ в сыворотке меньше или равен 2,5-кратному превышению верхней границы установленной нормы.
• Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 мг/дл.
• Общий билирубин меньше или равен 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть меньше 3,0 мг/дл.
• К моменту начала лечения циклофосфамидом и флударабином должно пройти не менее 14 дней с момента любой предшествующей системной терапии, а токсичность пациента должна снизиться до 1-й степени или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго).
• Поскольку этот протокол требует сбора аутологичных клеток крови с помощью лейкафереза ​​для получения анти-BCMA-CAR Т-клеток, системная антимиеломная терапия, включая системную кортикостероидную стероидную терапию преднизолоном в дозе более 5 мг/день или эквивалентной дозой другого кортикостероида, не рекомендуется. допускается в течение 2 нед до проведения необходимого лейкафереза.
• Нормальная фракция сердечного выброса (больше или равна 50% по данным эхокардиографии) и отсутствие признаков гемодинамически значимого перикардиального выпота по данным эхокардиограммы.
• Для пациентов, ранее проходивших генную терапию, должны быть доступны криоконсервированные РВМС, которые не были генетически модифицированы.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, принимающие любые антикоагулянты, кроме аспирина.
• Пациенты, которым требуется неотложная терапия из-за массовых эффектов опухоли или компрессии спинного мозга.
• Пациенты с активной гемолитической анемией.
• Пациенты со вторым злокачественным новообразованием в дополнение к множественной миеломе не имеют права на участие, если второе злокачественное новообразование требовало лечения в течение последних 3 лет или не находится в полной ремиссии. Есть два исключения из этого критерия: успешно вылеченная неметастатическая базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи.
• Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью из-за потенциально опасного воздействия препаративной химиотерапии на плод или младенца. Женщины детородного возраста не могут иметь положительный тест на беременность. Женщины детородного возраста определяются как все женщины, кроме женщин в постменопаузе или женщин, перенесших гистерэктомию. Постменопауза будет определяться как женщина старше 55 лет, у которой не было менструального цикла в течение как минимум 1 года.
• Активные системные инфекции (определяемые как инфекции, вызывающие лихорадку или требующие антимикробного лечения), активные нарушения свертывания крови или другие серьезные неконтролируемые заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной, почечной, желудочно-кишечной, мочеполовой, неврологической или иммунной систем, инфаркт миокарда в анамнезе , активные сердечные аритмии, включая активную фибрилляцию предсердий, в анамнезе любые аритмии, кроме синусовой тахикардии или мерцательной аритмии, в настоящее время принимающие какие-либо антиаритмические или застойные препараты сердечной недостаточности, активное обструктивное или рестриктивное заболевание легких.
• Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
• Системная кортикостероидная терапия преднизолоном в дозе более 5 мг/сут или эквивалентной дозой другого кортикостероида (преднизолон, дексаметазон и т. д.) не допускается в течение 2 недель до необходимого лейкафереза ​​или в течение 2 недель до инфузии CAR Т-клеток. и в любое время после инфузии CAR Т-клеток).
• История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
• Пациент не желает проходить лечение в отделении интенсивной терапии, включая искусственную вентиляцию легких, сердечно-легочную реанимацию, вазоактивные препараты и гемодиализ.
• История аллогенной трансплантации стволовых клеток
• Пациенты с текущей компрессией спинного мозга (без вовлечения интрадуральной миеломы).
• Пациенты с наличием в анамнезе (или текущих данных) множественной миеломы спинномозговой жидкости или интрадурального образования центральной нервной системы
• Пациенты с активными аутоиммунными заболеваниями кожи, такими как псориаз, или другими активными аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит.
• Пациенты не должны нуждаться в дополнительном кислороде в течение последнего месяца, если это не было связано с разрешенной инфекцией.
• Пациент не должен получать генетически модифицированные клетки, кроме как по предыдущим протоколам генной терапии NCI.