Új, teljesen emberi anti-BCMA CAR-t expresszáló T-sejtek a myeloma multiplex kezelésére

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

A myeloma multiplex kritériumai:

• A BCMA expressziót csontvelőből vagy plazmacitómából származó rosszindulatú plazmasejteken kell kimutatni áramlási citometriával vagy immunhisztokémiával. Ha a betegnek plazmacitómái vannak, egy plazmacitómáról kell biopsziát venni a BCMA expresszió kimutatására. A BCMA expressziójának specifikus mennyiségi szintje nincs meghatározva a jogosultság szempontjából, de a BCMA-ra áramlási citometriával és immunhisztokémiával áramlási citometriával és immunhisztokémiával negatív mielóma sejtekkel rendelkező betegek nem kerülnek felvételre. Ezeket a vizsgálatokat az Országos Egészségügyi Intézetben (NIH) kell elvégezni. Nem szükséges, hogy a BCMA meghatározásához használt minta olyan mintából származzon, amelyet a páciens legutóbbi kezelése után vettek. Ha rendelkezésre állnak paraffinba ágyazott, festetlen MM-ben vagy plazmacitómában érintett csontvelőminták, ezeket el lehet szállítani az NIH-hoz BCMA-festés céljából, ellenkező esetben új biopsziákat kell végezni a BCMA expressziójának meghatározásához.
• A BCMA expresszióját a rosszindulatú plazmasejtek többségén áramlási citometriával dokumentálni kell az NIH-ban valamikor az eredeti anti-BCMA CAR T-sejt infúzió után minden olyan betegnél, aki egy második anti-BCMA CAR T-sejt infúzión esik át.
• A protokollos kezelés megkezdését követő 24 napon belül elvégzett csontvelő-biopszia alapján a csontvelő-plazmasejteknek az összes csontvelősejt kevesebb mint 50%-át kell kitenniük.
• A betegeknek legalább 3 különböző előzetes kezelési rendet kell kapniuk myeloma multiplex miatt
• Előzetesen „IMiD”-vel, például lenolidamiddal és proteaszóma-gátlóval kell érintkeznie

• A betegeknek mérhető MM-el kell rendelkezniük az alábbi kritériumok legalább egyike szerint.

  • Az alábbi rendellenességek közül egy vagy több meghatározza a mérhető myeloma multiplexet:
  • A szérum M-protein 1,0 g/dl vagy annál nagyobb.
  • A vizelet M-proteinje legalább 200 mg/24 óra.
  • Szérummentes könnyű lánc (FLC) vizsgálat: 10 mg/dL (100 mg/L) vagy annál nagyobb FLC-szintet tartalmaz, feltéve, hogy a szérum FLC arány abnormális.
  • Biopsziával igazolt, legalább 2,0 cm-es plazmacitóma
  • Csontvelő-mag biopszia 30% vagy több plazmasejttel

Egyéb felvételi kritériumok:

• 18 éves vagy annál nagyobb és 73 éves vagy annál kevesebb.
• Képes megérteni és aláírni a tájékoztatáson alapuló beleegyező dokumentumot.
• Az ECOG klinikai teljesítményállapota 0-2
• Mindkét nemű betegeknek hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlás gyakorlására a vizsgálatba való felvételüktől kezdve, és a protokoll szerinti kezelés utolsó napját követő négy hónapig.
• Szeronegatív a HIV antitestekre. (Az ebben a protokollban értékelt kísérleti kezelés az ép immunrendszertől függ. A HIV szeropozitív betegek csökkent immunkompetenciával rendelkezhetnek, így kevésbé reagálnak a kísérleti kezelésre, és érzékenyebbek annak toxicitására.)
• A hepatitis B DNS-tesztre negatív vér PCR-teszttel rendelkező beteg bevonható. Ha nem áll rendelkezésre hepatitis B DNS (PCR) vizsgálat, negatív hepatitis B felszíni antigénnel és negatív hepatitis B magantitesttel rendelkező betegek bevonhatók.
• Ahhoz, hogy alkalmasak legyenek a betegekre, PCR-rel meg kell vizsgálni a hepatitis C antigén jelenlétét, és HCV RNS-negatívnak kell lenniük. Csak ha a hepatitis C PCR-vizsgálat nem áll rendelkezésre időben, a Hepatitis C antitest-negatív betegek bevonhatók.
• 1000/mm-nél nagyobb vagy egyenlő abszolút neutrofilszám (3) filgrasztim vagy más növekedési faktorok támogatása nélkül az előző 10 napban.
• A vérlemezkeszám legalább 55 000/mm(3) transzfúziós támogatás nélkül az elmúlt 10 napban.
• Hemoglobin több mint 8,0 g/dl
• Kevesebb, mint 5% plazmasejtek a perifériás vér leukocitáiban
• A szérum ALT és AST szintje az intézményi normálérték felső határának 2,5-szerese vagy egyenlő.
• A szérum kreatininszintje legfeljebb 1,5 mg/dl.
• Az összbilirubin 2,0 mg/dl vagy annál kisebb, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értékének 3,0 mg/dl-nél kisebbnek kell lennie.
• Legalább 14 napnak el kell telnie minden korábbi szisztémás terápia óta, amikor a beteg elkezdi a ciklofoszfamid és fludarabin kondicionáló kezelést, és a betegek toxicitásának 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatra kell helyreállnia (kivéve az olyan toxicitásokat, mint az alopecia vagy a vitiligo).
• Mivel ez a protokoll megköveteli az autológ vérsejtek leukaferézissel történő gyűjtését az anti-BCMA-CAR T-sejtek előállításához, a szisztémás myeloma elleni terápia, beleértve a napi 5 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű dózisú kortikoszteroid terápiát, nem alkalmazható. megengedett a szükséges leukaferézis előtti 2 héten belül.
• Normál szív ejekciós frakció (50%-nál nagyobb vagy egyenlő echokardiográfiával), és nincs bizonyíték hemodinamikailag jelentős szívburok effúzióra az echocardiogram alapján.
• Azon betegek számára, akik korábban részt vettek génterápiában, rendelkezésre kell állniuk olyan mélyhűtött PBMC-knek, amelyeket nem génmanipuláltak.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Az aszpirin kivételével bármilyen antikoagulánst szedő betegek.
• Olyan betegek, akiknek sürgős kezelésre van szükségük a tumor tömeghatása vagy a gerincvelő-kompresszió miatt.
• Aktív hemolitikus anémiában szenvedő betegek.
• Azok a betegek, akiknél a myeloma multiplexen kívül másodlagos rosszindulatú daganat is van, nem jogosultak, ha a második rosszindulatú daganat kezelést igényelt az elmúlt 3 évben, vagy nincs teljes remisszióban. Ez alól a kritérium alól két kivétel van: sikeresen kezelt, nem metasztatikus bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma.
• Fogamzóképes korú nők, akik terhesek vagy szoptatnak a preparatív kemoterápia magzatra vagy csecsemőre gyakorolt ​​potenciálisan veszélyes hatásai miatt. Fogamzóképes nőknél nem lehet pozitív terhességi teszt. Fogamzóképes korú nőnek minősül minden nő, kivéve azokat a nőket, akik posztmenopauzás vagy méheltávolításon estek át. Posztmenopauzásnak minősülnek azok az 55 év feletti nők, akiknek legalább 1 éve nem volt menstruációja.
• Aktív szisztémás fertőzések (definíció szerint lázat okozó vagy antimikrobiális kezelést igénylő fertőzések), aktív véralvadási zavarok vagy a szív- és érrendszeri, légúti, endokrin, vese-, gasztrointesztinális, urogenitális, neurológiai vagy immunrendszeri egyéb súlyos, nem kontrollált egészségügyi betegségek, szívizominfarktus a kórelőzményben , aktív szívritmuszavarok, beleértve az aktív pitvarfibrillációt, a kórelőzményben szereplő bármely ritmuszavar, kivéve a sinus tachycardiát vagy pitvarfibrillációt, jelenleg bármilyen aritmiás vagy pangásos szívelégtelenség elleni gyógyszert szed, aktív obstruktív vagy restriktív tüdőbetegség.
• Az elsődleges immunhiány bármely formája (például súlyos kombinált immunhiányos betegség).
• A szisztémás kortikoszteroid szteroid terápia napi 5 mg-nál nagyobb prednizon vagy más kortikoszteroid (prednizon, dexametazon stb.) ezzel egyenértékű dózisban nem megengedett sem a szükséges leukaferézis előtt 2 hétben, sem a CAR T-sejt infúziót megelőző 2 héten belül. és bármikor a CAR T sejt infúzió után).
• Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció az anamnézisben a jelen vizsgálatban használt bármely szerrel szemben.
• A beteg nem hajlandó intenzív osztályos kezelésre, beleértve a gépi lélegeztetést, a szív- és tüdő újraélesztését, az vazoaktív gyógyszereket és a hemodialízist.
• Allogén őssejt-transzplantáció története
• Jelenlegi gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek (intradurális myeloma érintettség nélkül).
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében (vagy jelenlegi bizonyítékaiban) szerepel a cerebrospinális folyadék myeloma multiplexe vagy intraduralis központi idegrendszeri tömeg
• Aktív autoimmun bőrbetegségben, például pikkelysömörben vagy más aktív autoimmun betegségben, például rheumatoid arthritisben szenvedő betegek.
• A betegeknek nem volt szükségük kiegészítő oxigénre az elmúlt hónapban, kivéve, ha ez a fertőzés megoldódott.
• A páciens nem kapott genetikailag módosított sejteket, kivéve a korábbi NCI génterápiás protokollokon.