Células T que expresan un nuevo CAR anti-BCMA totalmente humano para el tratamiento del mieloma múltiple

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Criterios de mieloma múltiple:

• La expresión de BCMA debe detectarse en células plasmáticas malignas de la médula ósea o de un plasmocitoma mediante citometría de flujo o inmunohistoquímica. Si el paciente tiene plasmocitomas, se debe realizar una biopsia de un plasmocitoma para demostrar la expresión de BCMA. No se especifica un nivel cuantitativo específico de expresión de BCMA para la elegibilidad, pero no se inscribirá a los pacientes con células de mieloma múltiple negativas para BCMA por citometría de flujo e inmunohistoquímica en la biopsia de médula ósea o en la biopsia de plasmocitoma. Estos ensayos deben realizarse en los Institutos Nacionales de Salud (NIH). No se requiere que la muestra utilizada para la determinación de BCMA provenga de una muestra que se obtuvo después del tratamiento más reciente del paciente. Si hay disponibles muestras no teñidas incrustadas en parafina de médula ósea involucradas con MM o un plasmocitoma, se pueden enviar al NIH para la tinción de BCMA; de lo contrario, será necesario realizar nuevas biopsias para determinar la expresión de BCMA.
• La expresión de BCMA deberá documentarse en la mayoría de las células plasmáticas malignas mediante citometría de flujo en el NIH en algún momento después de la infusión original de células T con CAR anti-BCMA en todos los pacientes que se sometan a una segunda infusión de células T con CAR anti-BCMA.
• Las células plasmáticas de la médula ósea deben representar menos del 50 % del total de células de la médula ósea según una biopsia de médula ósea realizada dentro de los 24 días posteriores al inicio del tratamiento del protocolo.
• Los pacientes deben haber recibido al menos 3 regímenes de tratamiento previos diferentes para el mieloma múltiple
• Debe tener exposición previa a un "IMiD" como lenolidamida y un inhibidor del proteasoma

• Los pacientes deben tener MM medible según lo definido por al menos uno de los criterios a continuación.

  • Una o más de estas anomalías define el mieloma múltiple medible:
  • Proteína M sérica mayor o igual a 1,0 g/dL.
  • Proteína M en orina mayor o igual a 200 mg/24 h.
  • Ensayo de cadenas ligeras libres (FLC) en suero: nivel de FLC involucrado mayor o igual a 10 mg/dL (100 mg/L) siempre que la proporción de FLC en suero sea anormal.
  • Un plasmocitoma comprobado por biopsia de al menos 2,0 cm en su dimensión más grande
  • Biopsia central de médula ósea con 30% o más de células plasmáticas

Otros criterios de inclusión:

• Mayor o igual a 18 años y menor o igual a 73 años.
• Capaz de comprender y firmar el Documento de Consentimiento Informado.
• Estado funcional clínico de ECOG 0-2
• Los pacientes de ambos sexos deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante los cuatro meses posteriores al último día de recibir el tratamiento del protocolo.
• Seronegativo para anticuerpos del VIH. (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son VIH seropositivos pueden tener una competencia inmunológica disminuida y, por lo tanto, responden menos al tratamiento experimental y son más susceptibles a sus toxicidades).
• Se puede inscribir a un paciente con una prueba de PCR en sangre negativa para la prueba de ADN de la hepatitis B. Si la prueba de ADN de hepatitis B (PCR) no está disponible, los pacientes con un antígeno de superficie de hepatitis B negativo y un anticuerpo central de hepatitis B negativo pueden inscribirse.
• Los pacientes deben someterse a la prueba de la presencia del antígeno de la hepatitis C mediante PCR y ser negativos para el ARN del VHC para ser elegibles. Solo si la prueba de PCR para hepatitis C no está disponible de manera oportuna, se pueden inscribir pacientes con anticuerpos negativos para hepatitis C.
• Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1000/mm(3) sin el apoyo de filgrastim u otros factores de crecimiento en los 10 días anteriores.
• Recuento de plaquetas mayor o igual a 55.000/mm(3) sin apoyo transfusional en los últimos 10 días.
• Hemoglobina superior a 8,0 g/dL
• Menos del 5% de células plasmáticas en los leucocitos de sangre periférica
• ALT y AST séricas menores o iguales a 2,5 veces el límite superior de la normalidad institucional.
• Creatinina sérica menor o igual a 1,5 mg/dL.
• Bilirrubina total menor o igual a 2,0 mg/dL, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total menor a 3,0 mg/dL.
• Deben haber transcurrido al menos 14 días desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que el paciente comienza el régimen de acondicionamiento con ciclofosfamida y fludarabina, y las toxicidades de los pacientes deben haberse recuperado a un grado 1 o menos (excepto toxicidades como alopecia o vitíligo).
• Debido a que este protocolo requiere la recolección de células sanguíneas autólogas mediante leucaféresis para preparar células T anti-BCMA-CAR, la terapia sistémica contra el mieloma, incluida la terapia con esteroides con corticosteroides sistémicos de más de 5 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otro corticosteroide, no se recomienda. permitido dentro de las 2 semanas anteriores a la leucoaféresis requerida.
• Fracción de eyección cardíaca normal (mayor o igual al 50% por ecocardiografía) y sin evidencia de derrame pericárdico hemodinámicamente significativo según lo determinado por un ecocardiograma.
• Para los pacientes con participación previa en terapia génica, deben estar disponibles PBMC crioconservadas que no hayan sido manipuladas genéticamente.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes con cualquier anticoagulante excepto aspirina.
• Pacientes que requieren tratamiento urgente por efectos de masa tumoral o compresión medular.
• Pacientes que tienen anemia hemolítica activa.
• Los pacientes con segundas neoplasias malignas además de mieloma múltiple no son elegibles si la segunda neoplasia maligna ha requerido tratamiento en los últimos 3 años o no está en remisión completa. Hay dos excepciones a este criterio: carcinoma de piel de células escamosas o de células basales no metastásico tratado con éxito.
• Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos de la quimioterapia preparatoria en el feto o el bebé. Las mujeres en edad fértil no pueden tener una prueba de embarazo positiva. Las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres, excepto las mujeres posmenopáusicas o que se han sometido a una histerectomía. Las posmenopáusicas se definen como mujeres mayores de 55 años que no han tenido un período menstrual en al menos 1 año.
• Infecciones sistémicas activas (definidas como infecciones que causan fiebre o requieren tratamiento antimicrobiano), trastornos activos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes no controladas del sistema cardiovascular, respiratorio, endocrino, renal, gastrointestinal, genitourinario, neurológico o inmunitario, antecedentes de infarto de miocardio , arritmias cardíacas activas, incluida la fibrilación auricular activa, antecedentes de cualquier arritmia que no sea taquicardia sinusal o fibrilación auricular, tomando actualmente algún medicamento antiarrítmico o para la insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva activa.
• Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
• La terapia con corticosteroides sistémicos de más de 5 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otro corticosteroide (prednisona, dexametasona, etc.) no está permitida dentro de las 2 semanas previas a la leucoaféresis requerida o dentro de las 2 semanas previas a la infusión de células T con CAR ( y en cualquier momento después de la infusión de células CAR T).
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
• Paciente que no desea someterse a un tratamiento en la unidad de cuidados intensivos que incluya ventilación mecánica, reanimación cardiopulmonar, fármacos vasoactivos y hemodiálisis.
• Historia del trasplante alogénico de células madre
• Pacientes con compresión actual de la médula espinal (sin compromiso de mieloma intradural).
• Pacientes que tienen antecedentes (o evidencia actual) de mieloma múltiple de líquido cefalorraquídeo o masa intradural del sistema nervioso central
• Pacientes con enfermedades cutáneas autoinmunes activas como la psoriasis u otras enfermedades autoinmunes activas como la artritis reumatoide.
• Los pacientes no deben haber requerido oxígeno suplementario en el último mes a menos que haya sido por una infección resuelta.
• El paciente no debe haber recibido células modificadas genéticamente excepto en protocolos de terapia génica anteriores del NCI.