Komórki T wyrażające nowy, w pełni ludzki anty-BCMA CAR do leczenia szpiczaka mnogiego

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Kryteria szpiczaka mnogiego:

• Ekspresję BCMA należy wykryć na złośliwych komórkach plazmatycznych ze szpiku kostnego lub plazmocytomy za pomocą cytometrii przepływowej lub immunohistochemii. Jeśli pacjent ma plazmocytomy, jeden plazmocytoma musi zostać poddany biopsji, aby wykazać ekspresję BCMA. Konkretny ilościowy poziom ekspresji BCMA kwalifikujący do badania nie jest określony, ale pacjenci z komórkami szpiczaka mnogiego, którzy są ujemni pod względem BCMA za pomocą cytometrii przepływowej i immunohistochemii w biopsji szpiku kostnego lub biopsji plazmocytomy, nie zostaną włączeni. Testy te muszą być wykonywane w National Institutes of Health (NIH). Nie jest wymagane, aby próbka użyta do oznaczenia BCMA pochodziła z próbki pobranej po ostatnim leczeniu pacjenta. Jeśli dostępne są zatopione w parafinie niebarwione próbki szpiku kostnego związanego z MM lub plazmocytomą, można je wysłać do NIH w celu barwienia BCMA, w przeciwnym razie konieczne będzie wykonanie nowych biopsji w celu określenia ekspresji BCMA.
• Ekspresja BCMA będzie musiała zostać udokumentowana na większości złośliwych komórek plazmatycznych za pomocą cytometrii przepływowej w NIH po pewnym czasie po pierwotnym wlewie limfocytów T CAR anty-BCMA u wszystkich pacjentów poddawanych drugiemu wlewowi limfocytów T CAR anty-BCMA.
• Komórki plazmatyczne szpiku kostnego muszą stanowić mniej niż 50% wszystkich komórek szpiku kostnego na podstawie biopsji szpiku kostnego wykonanej w ciągu 24 dni od rozpoczęcia leczenia zgodnego z protokołem.
• Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej 3 różne schematy leczenia szpiczaka mnogiego
• Musi mieć wcześniejszą ekspozycję na „IMiD”, taki jak lenolidamid i inhibitor proteasomu

• Pacjenci muszą mieć mierzalny MM zgodnie z co najmniej jednym z poniższych kryteriów.

  • Jedna lub więcej z tych nieprawidłowości definiuje mierzalnego szpiczaka mnogiego:
  • Białko M w surowicy większe lub równe 1,0 g/dl.
  • Białko M w moczu większe lub równe 200 mg/24 h.
  • Test wolnego łańcucha lekkiego (FLC) w surowicy: zaangażowany poziom FLC większy lub równy 10 mg/dl (100 mg/l), pod warunkiem, że stosunek FLC w surowicy jest nieprawidłowy.
  • Potwierdzony biopsją plazmacytom o co najmniej 2,0 cm w największym wymiarze
  • Biopsja rdzeniowa szpiku kostnego z obecnością 30% lub więcej komórek plazmatycznych

Inne kryteria włączenia:

• Wiek co najmniej 18 lat i mniej niż 73 lata.
• Potrafi zrozumieć i podpisać dokument świadomej zgody.
• Stan sprawności klinicznej ECOG 0-2
• Pacjenci obojga płci muszą być chętni do stosowania antykoncepcji od momentu włączenia do tego badania i przez cztery miesiące po ostatnim dniu przyjmowania leczenia zgodnego z protokołem.
• Seronegatywny na przeciwciała HIV. (Eksperymentalne leczenie oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy są seropozytywni w stosunku do wirusa HIV, mogą mieć zmniejszoną kompetencję immunologiczną, a zatem są mniej wrażliwi na leczenie eksperymentalne i bardziej podatni na jego toksyczność).
• Pacjent z ujemnym wynikiem testu PCR krwi na obecność DNA wirusa zapalenia wątroby typu B może zostać włączony do badania. Jeśli badanie DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (PCR) nie jest dostępne, do badania mogą zostać włączeni pacjenci z ujemnym wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemnymi przeciwciałami rdzeniowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B.
• Pacjenci muszą zostać przebadani na obecność antygenu zapalenia wątroby typu C metodą PCR i mieć ujemny wynik testu HCV RNA, aby się zakwalifikować. Tylko wtedy, gdy testy PCR przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C nie są dostępne w odpowiednim czasie, pacjenci z ujemnym wynikiem przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni do badania.
• Bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1000/mm(3) bez wspomagania filgrastymem lub innymi czynnikami wzrostu w ciągu ostatnich 10 dni.
• Liczba płytek krwi większa lub równa 55 000/mm(3) bez wspomagania transfuzją w ciągu ostatnich 10 dni.
• Hemoglobina powyżej 8,0 g/dl
• Mniej niż 5% komórek plazmatycznych w leukocytach krwi obwodowej
• Aktywność AlAT i AspAT w surowicy mniejsza lub równa 2,5-krotności górnej granicy normy obowiązującej w placówce.
• Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 mg/dl.
• Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl.
• W momencie rozpoczęcia leczenia kondycjonującego cyklofosfamidem i fludarabiną musi upłynąć co najmniej 14 dni od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej, a objawy toksyczności u pacjenta muszą ustąpić do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem toksyczności, takiej jak łysienie lub bielactwo nabyte).
• Ponieważ ten protokół wymaga pobrania autologicznych krwinek przez leukaferezę w celu przygotowania limfocytów T anty-BCMA-CAR, ogólnoustrojowa terapia przeciw szpiczakowi, w tym ogólnoustrojowa terapia sterydami kortykosteroidowymi w dawce większej niż 5 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego kortykosteroidu, nie jest zalecana dozwolone w ciągu 2 tygodni przed wymaganą leukaferezą.
• Prawidłowa frakcja wyrzutowa serca (większa lub równa 50% w badaniu echokardiograficznym) i brak cech istotnego hemodynamicznie wysięku osierdziowego, co stwierdzono na podstawie badania echokardiograficznego.
• Dla pacjentów, którzy w przeszłości uczestniczyli w terapii genowej, muszą być dostępne kriokonserwowane PBMC, które nie zostały poddane inżynierii genetycznej.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci przyjmujący jakiekolwiek antykoagulanty z wyjątkiem aspiryny.
• Pacjenci wymagający pilnej terapii z powodu masy guza lub ucisku na rdzeń kręgowy.
• Pacjenci z aktywną niedokrwistością hemolityczną.
• Pacjenci z drugim nowotworem oprócz szpiczaka mnogiego nie kwalifikują się, jeśli drugi nowotwór wymagał leczenia w ciągu ostatnich 3 lat lub nie jest w całkowitej remisji. Istnieją dwa wyjątki od tego kryterium: pomyślnie wyleczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry bez przerzutów.
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią, ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ chemioterapii preparatywnej na płód lub niemowlę. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą mieć pozytywnego testu ciążowego. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety z wyjątkiem kobiet po menopauzie lub po histerektomii. Postmenopauzalne zostaną zdefiniowane jako kobiety w wieku powyżej 55 lat, które nie miały miesiączki przez co najmniej 1 rok.
• Czynne zakażenia ogólnoustrojowe (definiowane jako zakażenia powodujące gorączkę lub wymagające leczenia przeciwdrobnoustrojowego), czynne zaburzenia krzepnięcia lub inne poważne niekontrolowane choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, hormonalnego, nerek, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, neurologicznego lub odpornościowego, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie , czynne zaburzenia rytmu serca, w tym czynne migotanie przedsionków, jakiekolwiek zaburzenia rytmu inne niż tachykardia zatokowa lub migotanie przedsionków w wywiadzie, aktualnie przyjmowane leki przeciwarytmiczne lub leki na zastoinową niewydolność serca, czynna obturacyjna lub restrykcyjna choroba płuc.
• Dowolna postać pierwotnego niedoboru odporności (taka jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności).
• Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami w dawce większej niż 5 mg/dobę prednizonu lub w równoważnej dawce innego kortykosteroidu (prednizon, deksametazon itp.) i w dowolnym momencie po infuzji limfocytów T CAR).
• Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjent niechętny leczeniu na oddziale intensywnej terapii obejmującemu wentylację mechaniczną, resuscytację krążeniowo-oddechową, leki wazoaktywne i hemodializę.
• Historia allogenicznych przeszczepów komórek macierzystych
• Pacjenci z aktualnym uciskiem rdzenia kręgowego (bez zajęcia szpiczaka śródoponowego).
• Pacjenci, u których w wywiadzie (lub obecnie potwierdzono) szpiczaka mnogiego płynu mózgowo-rdzeniowego lub guza ośrodkowego układu nerwowego wewnątrz opony twardej
• Pacjenci z aktywnymi autoimmunologicznymi chorobami skóry, takimi jak łuszczyca lub inne aktywne choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać wymaganego dodatkowego tlenu w ciągu ostatniego miesiąca, chyba że chodziło o ustąpienie infekcji.
• Pacjent nie może otrzymać genetycznie zmodyfikowanych komórek, z wyjątkiem wcześniejszych protokołów terapii genowej NCI.