Células T Expressando um Novo CAR Anti-BCMA Totalmente Humano para o Tratamento de Mieloma Múltiplo

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Critérios de mieloma múltiplo:

• A expressão de BCMA deve ser detectada em células plasmáticas malignas da medula óssea ou de um plasmocitoma por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica. Se o paciente tiver plasmocitomas, um plasmocitoma deve ser biopsiado para demonstrar a expressão de BCMA. Um nível quantitativo específico de expressão de BCMA para elegibilidade não é especificado, mas pacientes com células de mieloma múltiplo negativas para BCMA por citometria de fluxo e imuno-histoquímica em biópsia de medula óssea ou biópsia de plasmacitoma não serão inscritos. Esses ensaios devem ser realizados nos Institutos Nacionais de Saúde (NIH). Não é necessário que a amostra usada para a determinação de BCMA venha de uma amostra obtida após o tratamento mais recente do paciente. Se amostras não coradas embebidas em parafina de medula óssea envolvida com MM ou plasmocitoma estiverem disponíveis, elas podem ser enviadas para o NIH para coloração de BCMA, caso contrário, novas biópsias precisarão ser realizadas para determinação da expressão de BCMA.
• A expressão de BCMA precisará ser documentada na maioria das células plasmáticas malignas por citometria de fluxo no NIH em algum momento após a infusão original de células T CAR anti-BCMA em todos os pacientes submetidos a uma segunda infusão de células T CAR anti-BCMA.
• As células plasmáticas da medula óssea devem constituir menos de 50% do total de células da medula óssea com base em uma biópsia de medula óssea realizada dentro de 24 dias após o início do tratamento do protocolo.
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos 3 regimes de tratamento anteriores diferentes para mieloma múltiplo
• Deve ter exposição prévia a um "IMiD", como lenolidamida e um inibidor de proteassoma

• Os pacientes devem ter MM mensurável conforme definido por pelo menos um dos critérios abaixo.

  • Uma ou mais dessas anormalidades definem mieloma múltiplo mensurável:
  • Proteína M sérica maior ou igual a 1,0 g/dL.
  • Proteína M na urina maior ou igual a 200 mg/24 h.
  • Ensaio de cadeia leve livre (FLC) no soro: nível de FLC envolvido maior ou igual a 10 mg/dL (100 mg/L) desde que a proporção de FLC no soro seja anormal.
  • Um plasmocitoma comprovado por biópsia com pelo menos 2,0 cm em sua maior dimensão
  • Core biópsia de medula óssea com 30% ou mais de células plasmáticas

Outros critérios de inclusão:

• Maior ou igual a 18 anos e menor ou igual a 73 anos.
• Capaz de compreender e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
• Status de desempenho clínico de ECOG 0-2
• Pacientes de ambos os sexos devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade desde o momento da inscrição neste estudo e por quatro meses após o último dia de recebimento do protocolo de tratamento.
• Soronegativo para anticorpos anti-HIV. (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter diminuição da competência imunológica e, portanto, são menos responsivos ao tratamento experimental e mais suscetíveis a suas toxicidades.)
• Um paciente com teste de PCR de sangue negativo para teste de DNA de hepatite B pode ser inscrito. Se o teste de DNA (PCR) da hepatite B não estiver disponível, os pacientes com antígeno de superfície de hepatite B negativo e anticorpo nuclear de hepatite B negativo podem ser inscritos.
• Os pacientes devem ser testados para a presença de antígeno de hepatite C por PCR e ser HCV RNA negativo para serem elegíveis. Somente se o teste de PCR para Hepatite C não estiver disponível em tempo hábil, os pacientes que são negativos para anticorpos contra Hepatite C podem ser inscritos.
• Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1000/mm(3) sem o suporte de filgrastim ou outros fatores de crescimento nos últimos 10 dias.
• Contagem de plaquetas maior ou igual a 55.000/mm(3) sem suporte transfusional nos últimos 10 dias.
• Hemoglobina superior a 8,0 g/dL
• Menos de 5% de células plasmáticas nos leucócitos do sangue periférico
• ALT e AST séricas menores ou iguais a 2,5 vezes o limite superior da normalidade institucional.
• Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 mg/dL.
• Bilirrubina total menor ou igual a 2,0 mg/dL, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total menor que 3,0 mg/dL.
• Pelo menos 14 dias devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que o paciente inicia o regime de condicionamento com ciclofosfamida e fludarabina, e as toxicidades dos pacientes devem ter recuperado para um grau 1 ou menos (exceto para toxicidades como alopecia ou vitiligo).
• Como este protocolo requer a coleta de células sanguíneas autólogas por leucaférese para preparar células T anti-BCMA-CAR, a terapia anti-mieloma sistêmica, incluindo terapia com corticosteroide sistêmico superior a 5 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outro corticosteroide, não é permitida dentro de 2 semanas antes da leucaférese necessária.
• Fração de ejeção cardíaca normal (maior ou igual a 50% pela ecocardiografia) e nenhuma evidência de derrame pericárdico hemodinamicamente significativo conforme determinado pelo ecocardiograma.
• Para pacientes com participação anterior em terapia genética, PBMC criopreservados que não foram geneticamente modificados devem estar disponíveis.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes em uso de qualquer anticoagulante, exceto aspirina.
• Pacientes que necessitam de terapia urgente devido a efeitos de massa tumoral ou compressão da medula espinhal.
• Pacientes com anemia hemolítica ativa.
• Pacientes com segunda malignidade além de mieloma múltiplo não são elegíveis se a segunda malignidade tiver exigido tratamento nos últimos 3 anos ou não estiver em remissão completa. Existem duas exceções a este critério: carcinoma basocelular não metastático tratado com sucesso ou carcinoma espinocelular da pele.
• Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia preparatória sobre o feto ou bebê. As mulheres com potencial para engravidar não podem ter um teste de gravidez positivo. As mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres, exceto as mulheres pós-menopáusicas ou que fizeram histerectomia. A pós-menopausa será definida como mulheres com mais de 55 anos que não tiveram um período menstrual em pelo menos 1 ano.
• Infecções sistêmicas ativas (definidas como infecções que causam febre ou requerem tratamento antimicrobiano), distúrbios de coagulação ativos ou outras doenças médicas não controladas importantes do sistema cardiovascular, respiratório, endócrino, renal, gastrointestinal, geniturinário, neurológico ou imunológico, história de infarto do miocárdio , arritmias cardíacas ativas, incluindo história de fibrilação atrial ativa de qualquer arritmia que não seja taquicardia sinusal ou fibrilação atrial, uso atual de medicamentos antiarrítmicos ou para insuficiência cardíaca congestiva, doença pulmonar obstrutiva ou restritiva ativa.
• Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
• A corticoterapia sistêmica com corticóide superior a 5 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outro corticosteróide (prednisona, dexametasona, etc.) e a qualquer momento após a infusão de células CAR T).
• História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
• Paciente que não deseja se submeter a tratamento em unidade de terapia intensiva, incluindo ventilação mecânica, ressuscitação cardiopulmonar, drogas vasoativas e hemodiálise.
• História do transplante alogênico de células-tronco
• Pacientes com compressão medular atual (sem envolvimento de mieloma intradural).
• Pacientes com histórico (ou evidência atual) de mieloma múltiplo do líquido cefalorraquidiano ou massa intradural do sistema nervoso central
• Pacientes com doenças cutâneas autoimunes ativas, como psoríase ou outras doenças autoimunes ativas, como artrite reumatoide.
• Os pacientes não devem ter necessitado de oxigênio suplementar no último mês, a menos que seja para uma infecção resolvida.
• O paciente não deve ter recebido células geneticamente modificadas, exceto em protocolos de terapia genética NCI anteriores.