T-celler som uttrycker en ny helt mänsklig anti-BCMA-bil för behandling av multipelt myelom

• INKLUSIONSKRITERIER:

Kriterier för multipelt myelom:

• BCMA-uttryck måste detekteras på maligna plasmaceller från antingen benmärg eller ett plasmacytom genom flödescytometri eller immunhistokemi. Om patienten har plasmacytom måste ett plasmacytom biopsieras för att visa BCMA-uttryck. En specifik kvantitativ nivå av BCMA-uttryck för berättigande är inte specificerad, men patienter med multipelt myelomceller som är negativa för BCMA genom flödescytometri och immunhistokemi på antingen benmärgsbiopsi eller plasmacytombiopsi kommer inte att registreras. Dessa analyser måste utföras vid National Institutes of Health (NIH). Det krävs inte att provet som används för BCMA-bestämning kommer från ett prov som tagits efter patientens senaste behandling. Om paraffininbäddade ofärgade prover av benmärg involverade i MM eller ett plasmacytom finns tillgängliga, kan dessa skickas till NIH för BCMA-färgning, annars kommer nya biopsier att behöva utföras för bestämning av BCMA-uttryck.
• BCMA-uttryck kommer att behöva dokumenteras på majoriteten av maligna plasmaceller genom flödescytometri vid NIH någon gång efter den ursprungliga anti-BCMA CAR T-cellsinfusionen hos alla patienter som genomgår en andra anti-BCMA CAR T-cellsinfusion.
• Benmärgsplasmaceller måste utgöra mindre än 50 % av det totala antalet benmärgsceller baserat på en benmärgsbiopsi utförd inom 24 dagar efter påbörjad protokollbehandling.
• Patienterna måste ha fått minst 3 olika tidigare behandlingsregimer för multipelt myelom
• Måste ha tidigare exponering för en "IMiD" som lenolidamid och en proteasomhämmare

• Patienter måste ha mätbar MM enligt definitionen av minst ett av kriterierna nedan.

  • En eller flera av dessa abnormiteter definierar mätbart multipelt myelom:
  • Serum M-protein större eller lika med 1,0 g/dL.
  • Urin M-protein större eller lika med 200 mg/24 timmar.
  • Serumfri lätt kedja (FLC)-analys: involverad FLC-nivå större eller lika med 10 mg/dL (100 mg/L) förutsatt att serum-FLC-förhållandet är onormalt.
  • Ett biopsibeprövat plasmacytom minst 2,0 cm i största dimension
  • Benmärgskärnabiopsi med 30 % eller fler plasmaceller

Andra inkluderingskriterier:

• Över eller lika med 18 år och yngre än eller lika med 73 år.
• Kunna förstå och underteckna dokumentet för informerat samtycke.
• Klinisk prestandastatus för ECOG 0-2
• Patienter av båda könen måste vara villiga att utöva preventivmedel från tidpunkten för inskrivningen i denna studie och under fyra månader efter sista dagen för behandling enligt protokoll.
• Seronegativ för HIV-antikropp. (Den experimentella behandlingen som utvärderas i detta protokoll beror på ett intakt immunsystem. Patienter som är HIV-seropositiva kan ha nedsatt immunförsvar och är därför mindre lyhörda för den experimentella behandlingen och mer mottagliga för dess toxicitet.)
• En patient med negativt blod-PCR-test för hepatit B-DNA-test kan skrivas in. Om hepatit B-DNA (PCR)-testning inte är tillgänglig kan patienter med negativt hepatit B-ytantigen och negativ hepatit B-kärnantikropp registreras.
• Patienter måste testas för förekomst av hepatit C-antigen genom PCR och vara HCV RNA-negativa för att vara berättigade. Endast om Hepatit C PCR-testning inte är tillgänglig i tid kan patienter som är Hepatit C-antikroppsnegativa registreras.
• Absolut neutrofilantal större än eller lika med 1000/mm(3) utan stöd av filgrastim eller andra tillväxtfaktorer under de senaste 10 dagarna.
• Trombocytantal större än eller lika med 55 000/mm(3) utan transfusionsstöd under de senaste 10 dagarna.
• Hemoglobin högre än 8,0 g/dL
• Mindre än 5 % plasmaceller i det perifera blodets leukocyter
• Serum ALT och ASAT mindre eller lika med 2,5 gånger den övre gränsen för institutionell normal.
• Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5 mg/dL.
• Totalt bilirubin mindre än eller lika med 2,0 mg/dL, förutom hos patienter med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubin på mindre än 3,0 mg/dL.
• Minst 14 dagar måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk behandling vid den tidpunkt då patienten påbörjar behandlingsregimen med cyklofosfamid och fludarabin, och patienternas toxicitet måste ha återhämtat sig till en grad 1 eller lägre (förutom toxiciteter som alopeci eller vitiligo).
• Eftersom detta protokoll kräver insamling av autologa blodkroppar genom leukaferes för att förbereda anti-BCMA-CAR T-celler, är systemisk antimyelomterapi inklusive systemisk kortikosteroidsteroidbehandling med mer än 5 mg/dag av prednison eller motsvarande dos av en annan kortikosteroid inte tillåts inom 2 veckor före den erforderliga leukaferesen.
• Normal hjärtejektionsfraktion (större än eller lika med 50 % genom ekokardiografi) och inga tecken på hemodynamiskt signifikant perikardiell utgjutning, bestämt med ett ekokardiogram.
• För patienter med tidigare deltagande i genterapi måste kryokonserverade PBMC som inte har genetiskt modifierats finnas tillgängliga.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som använder antikoagulantia förutom aspirin.
• Patienter som kräver akut terapi på grund av tumörmassaeffekter eller ryggmärgskompression.
• Patienter som har aktiv hemolytisk anemi.
• Patienter med andra maligniteter utöver multipelt myelom är inte kvalificerade om den andra maligniteten har krävt behandling inom de senaste 3 åren eller inte är i fullständig remission. Det finns två undantag från detta kriterium: framgångsrikt behandlat icke-metastaserande basalcells- eller skivepitelcancer.
• Kvinnor i fertil ålder som är gravida eller ammar på grund av de potentiellt farliga effekterna av den preparativa kemoterapin på fostret eller spädbarnet. Kvinnor i fertil ålder kan inte ha ett positivt graviditetstest. Kvinnor i fertil ålder definieras som alla kvinnor utom kvinnor som är postmenopausala eller som har genomgått en hysterektomi. Postmenopausal kommer att definieras som kvinnor över 55 år som inte har haft mens på minst 1 år.
• Aktiva systemiska infektioner (definierade som infektioner som orsakar feber eller kräver antimikrobiell behandling), aktiva koagulationsrubbningar eller andra större okontrollerade medicinska sjukdomar i kardiovaskulära, respiratoriska, endokrina, njur-, gastrointestinala, genitourinära, neurologiska eller immunsystem, historia av hjärtinfarkt aktiva hjärtarytmier inklusive aktiva förmaksflimmer i anamnesen av andra arytmier än sinustakykardi, eller förmaksflimmer, som för närvarande tar någon medicin mot arytmi eller kronisk hjärtsvikt, aktiv obstruktiv eller restriktiv lungsjukdom.
• Alla former av primär immunbrist (såsom svår kombinerad immunbristsjukdom).
• Systemisk kortikosteroidsteroidbehandling med mer än 5 mg/dag av prednison eller motsvarande dos av en annan kortikosteroid (prednison, dexametason, etc) är inte tillåten inom 2 veckor före antingen den erforderliga leukaferesen eller inom 2 veckor före CAR T-cellsinfusion ( och när som helst efter CAR T-cellsinfusionen).
• Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.
• Patient som inte vill genomgå intensivvårdsbehandling inklusive mekanisk ventilation, hjärt-lungräddning, vasoaktiva läkemedel och hemodialys.
• Historik om allogen stamcellstransplantation
• Patienter med aktuell ryggmärgskompression (utan intradural myelominblandning).
• Patienter som har en historia (eller aktuella bevis) av multipelt myelom i cerebrospinalvätska eller intraduralt centrala nervsystem
• Patienter med aktiva autoimmuna hudsjukdomar som psoriasis eller andra aktiva autoimmuna sjukdomar som reumatoid artrit.
• Patienter får inte ha behövt kompletterande syrgas under den senaste månaden såvida det inte var för en löst infektion.
• Patienten får inte ha fått genetiskt modifierade celler förutom enligt tidigare NCI-genterapiprotokoll.