T buňky vyjadřující nový plně lidský anti-BCMA CAR pro léčbu mnohočetného myelomu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Kritéria mnohočetného myelomu:

• Exprese BCMA musí být detekována na maligních plazmatických buňkách z kostní dřeně nebo plazmocytomu průtokovou cytometrií nebo imunohistochemií. Pokud má pacient plazmocytomy, musí být jeden plazmocytom odebrán, aby se prokázala exprese BCMA. Konkrétní kvantitativní hladina exprese BCMA pro způsobilost není specifikována, ale pacienti s buňkami mnohočetného myelomu, které jsou negativní na BCMA pomocí průtokové cytometrie a imunohistochemie buď na biopsii kostní dřeně nebo biopsii plazmocytomu, nebudou zařazeni. Tyto testy musí být provedeny v National Institutes of Health (NIH). Není vyžadováno, aby vzorek použitý pro stanovení BCMA pocházel ze vzorku, který byl získán po poslední léčbě pacienta. Pokud jsou k dispozici nebarvené vzorky kostní dřeně zalité v parafínu s MM nebo plazmocytomem, mohou být odeslány do NIH pro barvení BCMA, jinak bude nutné provést nové biopsie pro stanovení exprese BCMA.
• Exprese BCMA bude třeba dokumentovat na většině maligních plazmatických buněk průtokovou cytometrií na NIH v určité době po původní infuzi anti-BCMA CAR T-buněk u všech pacientů podstupujících druhou infuzi anti-BCMA CAR T-buněk.
• Na základě biopsie kostní dřeně provedené do 24 dnů od zahájení protokolární léčby musí plazmatické buňky kostní dřeně tvořit méně než 50 % celkových buněk kostní dřeně.
• Pacienti musí v minulosti podstoupit alespoň 3 různé léčebné režimy mnohočetného myelomu
• Musí mít předchozí expozici "IMiD", jako je lenolidamid a inhibitor proteazomu

• Pacienti musí mít měřitelný MM, jak je definováno alespoň jedním z níže uvedených kritérií.

  • Jedna nebo více z těchto abnormalit definuje měřitelný mnohočetný myelom:
  • Sérový M-protein vyšší nebo rovný 1,0 g/dl.
  • M-protein v moči vyšší nebo rovný 200 mg/24 h.
  • Test s volným lehkým řetězcem (FLC) v séru: zahrnoval hladinu FLC vyšší nebo rovnou 10 mg/dl (100 mg/l) za předpokladu, že poměr FLC v séru je abnormální.
  • Biopsií prokázaný plazmocytom o velikosti nejméně 2,0 cm v největším rozměru
  • Biopsie jádra kostní dřeně s 30 % nebo více plazmatickými buňkami

Další kritéria zařazení:

• Věk vyšší nebo rovný 18 let a nižší nebo rovný věku 73.
• Schopnost porozumět a podepsat dokument informovaného souhlasu.
• Stav klinické výkonnosti ECOG 0-2
• Pacientky obou pohlaví musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu čtyř měsíců po posledním dni podávání protokolární léčby.
• Séronegativní na protilátky proti HIV. (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti, kteří jsou HIV séropozitivní, mohou mít sníženou imunitní kompetenci, a proto hůře reagují na experimentální léčbu a jsou náchylnější k jejím toxicitám.)
• Může být zařazen pacient s negativním krevním PCR testem na hepatitidu B DNA test. Pokud není k dispozici testování DNA hepatitidy B (PCR), mohou být zařazeni pacienti s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní protilátkou proti hepatitidě B.
• Pacienti musí být testováni na přítomnost antigenu hepatitidy C pomocí PCR a být HCV RNA negativní, aby byli způsobilí. Pouze v případě, že není včas k dispozici PCR na hepatitidu C, mohou být zařazeni pacienti s negativními protilátkami proti hepatitidě C.
• Absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1000/mm(3) bez podpory filgrastimu nebo jiných růstových faktorů během předchozích 10 dnů.
• Počet krevních destiček vyšší nebo rovný 55 000/mm(3) bez transfuzní podpory během posledních 10 dnů.
• Hemoglobin vyšší než 8,0 g/dl
• Méně než 5 % plazmatických buněk v leukocytech periferní krve
• Sérové ​​ALT a AST menší nebo rovné 2,5násobku horní hranice ústavní normy.
• Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl.
• Celkový bilirubin nižší nebo rovný 2,0 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl.
• Od jakékoli předchozí systémové terapie musí uplynout alespoň 14 dní v době, kdy pacient zahajuje kondicionační režim s cyklofosfamidem a fludarabinem, a toxicita pacientů se musí vrátit na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou toxicit, jako je alopecie nebo vitiligo).
• Protože tento protokol vyžaduje odběr autologních krvinek leukaferézou za účelem přípravy anti-BCMA-CAR T buněk, systémová antimyelomová terapie včetně systémové kortikosteroidní terapie steroidy vyšší než 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiného kortikosteroidu není povoleno do 2 týdnů před požadovanou leukaferézou.
• Normální srdeční ejekční frakce (vyšší nebo rovna 50 % podle echokardiografie) a žádný důkaz hemodynamicky významného perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno echokardiogramem.
• Pro pacienty, kteří se v minulosti účastnili genové terapie, musí být k dispozici kryokonzervované PBMC, které nebyly geneticky upraveny.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti užívající jakákoli antikoagulancia kromě aspirinu.
• Pacienti, kteří vyžadují urgentní léčbu kvůli účinkům nádorové hmoty nebo kompresi míchy.
• Pacienti s aktivní hemolytickou anémií.
• Pacienti s druhými malignitami kromě mnohočetného myelomu nejsou vhodní, pokud druhá malignita vyžadovala léčbu během posledních 3 let nebo není v úplné remisi. Z tohoto kritéria existují dvě výjimky: úspěšně léčený nemetastatický bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojí kvůli potenciálně nebezpečným účinkům preparativní chemoterapie na plod nebo kojence. Ženy ve fertilním věku nemohou mít pozitivní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako všechny ženy kromě žen, které jsou po menopauze nebo které prodělaly hysterektomii. Postmenopauza bude definována jako ženy starší 55 let, které neměly menstruaci alespoň 1 rok.
• Aktivní systémové infekce (definované jako infekce způsobující horečky nebo vyžadující antimikrobiální léčbu), aktivní koagulační poruchy nebo jiná závažná nekontrolovaná zdravotní onemocnění kardiovaskulárního, respiračního, endokrinního, ledvinového, gastrointestinálního, urogenitálního, neurologického nebo imunitního systému, infarkt myokardu v anamnéze aktivní srdeční arytmie včetně aktivní fibrilace síní v anamnéze jakýchkoli arytmií jiných než sinusová tachykardie nebo fibrilace síní, současné užívání jakýchkoli léků proti arytmickému nebo městnavého srdečního selhání, aktivní obstrukční nebo restriktivní plicní nemoc.
• Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
• Systémová kortikosteroidní léčba steroidy vyšší než 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiného kortikosteroidu (prednison, dexamethason atd.) není povolena během 2 týdnů před požadovanou leukaferézou nebo během 2 týdnů před infuzí CAR T-buněk ( a kdykoli po infuzi CAR T buněk).
• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
• Pacient neochotný podstoupit léčbu na jednotce intenzivní péče včetně mechanické ventilace, kardiopulmonální resuscitace, vazoaktivních léků a hemodialýzy.
• Historie alogenní transplantace kmenových buněk
• Pacienti se současnou kompresí míchy (bez postižení intradurálního myelomu).
• Pacienti, kteří mají v anamnéze (nebo v současnosti prokázané) mnohočetný myelom mozkomíšního moku nebo intradurální masu centrálního nervového systému
• Pacienti s aktivním autoimunitním kožním onemocněním, jako je psoriáza nebo jinými aktivními autoimunitními onemocněními, jako je revmatoidní artritida.
• Pacienti nesmějí během posledního měsíce vyžadovat doplňkový kyslík, pokud se nejednalo o vyřešenou infekci.
• Pacient nesmí dostat geneticky modifikované buňky s výjimkou předchozích protokolů genové terapie NCI.