T-Zellen, die ein neuartiges, vollständig menschliches Anti-BCMA-CAR zur Behandlung des multiplen Myeloms exprimieren

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Multiple Myelom-Kriterien:

• Die BCMA-Expression muss auf malignen Plasmazellen entweder aus dem Knochenmark oder einem Plasmozytom durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie nachgewiesen werden. Wenn der Patient Plasmozytome hat, muss ein Plasmozytom biopsiert werden, um die BCMA-Expression nachzuweisen. Ein bestimmtes quantitatives Niveau der BCMA-Expression für die Eignung ist nicht angegeben, aber Patienten mit multiplen Myelomzellen, die BCMA durch Durchflusszytometrie und Immunhistochemie entweder bei einer Knochenmarkbiopsie oder einer Plasmazytombiopsie negativ sind, werden nicht aufgenommen. Diese Assays müssen bei den National Institutes of Health (NIH) durchgeführt werden. Es ist nicht erforderlich, dass die für die BCMA-Bestimmung verwendete Probe aus einer Probe stammt, die nach der letzten Behandlung des Patienten gewonnen wurde. Wenn in Paraffin eingebettete ungefärbte Knochenmarksproben mit MM oder einem Plasmozytom verfügbar sind, können diese zur BCMA-Färbung an das NIH geschickt werden, andernfalls müssen neue Biopsien zur Bestimmung der BCMA-Expression durchgeführt werden.
• Bei allen Patienten, die sich einer zweiten Anti-BCMA-CAR-T-Zell-Infusion unterziehen, muss die BCMA-Expression bei der Mehrzahl der malignen Plasmazellen durch Durchflusszytometrie am NIH zu einem bestimmten Zeitpunkt nach der ursprünglichen Anti-BCMA-CAR-T-Zell-Infusion dokumentiert werden.
• Knochenmarkplasmazellen müssen weniger als 50 % der gesamten Knochenmarkzellen ausmachen, basierend auf einer Knochenmarkbiopsie, die innerhalb von 24 Tagen nach Beginn der Protokollbehandlung durchgeführt wurde.
• Die Patienten müssen mindestens 3 verschiedene vorherige Behandlungsschemata für multiples Myelom erhalten haben
• Muss zuvor einem "IMiD" wie Lenolidamid und einem Proteasom-Inhibitor ausgesetzt worden sein

• Die Patienten müssen ein messbares MM haben, wie durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert.

  • Eine oder mehrere dieser Anomalien definieren ein messbares multiples Myelom:
  • Serum-M-Protein größer oder gleich 1,0 g/dL.
  • M-Protein im Urin größer oder gleich 200 mg/24 h.
  • Assay für freie Leichtketten (FLC) im Serum: Beteiligter FLC-Wert größer oder gleich 10 mg/dl (100 mg/l), vorausgesetzt, das Serum-FLC-Verhältnis ist anormal.
  • Ein durch Biopsie nachgewiesenes Plasmozytom mit mindestens 2,0 cm größter Ausdehnung
  • Knochenmarkstanzbiopsie mit 30 % oder mehr Plasmazellen

Weitere Einschlusskriterien:

• Mindestens 18 Jahre alt und kleiner oder gleich 73 Jahre.
• Kann die Einwilligungserklärung verstehen und unterschreiben.
• Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0-2
• Patienten beider Geschlechter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier Monate nach dem letzten Tag der Protokollbehandlung Empfängnisverhütung zu praktizieren.
• Seronegativ für HIV-Antikörper. (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verminderte Immunkompetenz haben und sprechen daher weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizitäten.)
• Ein Patient mit einem negativen Blut-PCR-Test für den Hepatitis-B-DNA-Test kann aufgenommen werden. Wenn kein Hepatitis-B-DNA-Test (PCR) verfügbar ist, können Patienten mit negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Core-Antikörper aufgenommen werden.
• Patienten müssen mittels PCR auf das Vorhandensein von Hepatitis-C-Antigen getestet werden und HCV-RNA-negativ sein, um in Frage zu kommen. Nur wenn der Hepatitis-C-PCR-Test nicht zeitnah verfügbar ist, können Patienten, die Hepatitis-C-Antikörper-negativ sind, aufgenommen werden.
• Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/mm(3) ohne die Unterstützung von Filgrastim oder anderen Wachstumsfaktoren innerhalb der letzten 10 Tage.
• Thrombozytenzahl größer oder gleich 55.000/mm(3) ohne Transfusionsunterstützung innerhalb der letzten 10 Tage.
• Hämoglobin größer als 8,0 g/dl
• Weniger als 5 % Plasmazellen in den peripheren Blutleukozyten
• Serum-ALT und AST kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der Obergrenze des institutionellen Normalwerts.
• Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 mg/dL.
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dl haben müssen.
• Zum Zeitpunkt, an dem der Patient mit der Konditionierung mit Cyclophosphamid und Fludarabin beginnt, müssen mindestens 14 Tage seit einer vorherigen systemischen Therapie vergangen sein, und die Toxizitäten des Patienten müssen sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie oder Vitiligo).
• Da dieses Protokoll die Entnahme autologer Blutzellen durch Leukapherese erfordert, um Anti-BCMA-CAR-T-Zellen zu präparieren, ist eine systemische Anti-Myelom-Therapie, einschließlich einer systemischen Kortikosteroid-Steroid-Therapie von mehr als 5 mg/Tag Prednison oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Kortikosteroids, nicht geeignet innerhalb von 2 Wochen vor der erforderlichen Leukapherese erlaubt.
• Normale kardiale Ejektionsfraktion (größer oder gleich 50 % laut Echokardiographie) und kein Hinweis auf einen hämodynamisch signifikanten Perikarderguss, wie durch ein Echokardiogramm bestimmt.
• Für Patienten, die in der Vergangenheit an einer Gentherapie teilgenommen haben, müssen kryokonservierte PBMC, die nicht gentechnisch verändert wurden, verfügbar sein.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die Antikoagulanzien außer Aspirin einnehmen.
• Patienten, die aufgrund von Tumormasseneffekten oder Rückenmarkskompression dringend eine Therapie benötigen.
• Patienten mit aktiver hämolytischer Anämie.
• Patienten mit Zweitmalignomen zusätzlich zum multiplen Myelom sind nicht förderfähig, wenn der Zweitmalignom innerhalb der letzten 3 Jahre behandelt werden musste oder sich nicht in vollständiger Remission befindet. Von diesem Kriterium gibt es zwei Ausnahmen: erfolgreich behandeltes nicht metastasiertes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, wegen der möglicherweise gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling. Frauen im gebärfähigen Alter können keinen positiven Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als alle Frauen außer Frauen nach der Menopause oder nach einer Hysterektomie. Als postmenopausal gelten Frauen über 55, die seit mindestens einem Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Aktive systemische Infektionen (definiert als Infektionen, die Fieber verursachen oder eine antimikrobielle Behandlung erfordern), aktive Gerinnungsstörungen oder andere schwere unkontrollierte medizinische Erkrankungen des kardiovaskulären, respiratorischen, endokrinen, renalen, gastrointestinalen, urogenitalen, neurologischen oder Immunsystems, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte , aktive Herzrhythmusstörungen, einschließlich aktivem Vorhofflimmern, Vorgeschichte anderer Arrhythmien als Sinustachykardie oder Vorhofflimmern, derzeitige Einnahme von Medikamenten gegen Herzrhythmusstörungen oder kongestive Herzinsuffizienz, aktive obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung.
• Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
• Eine systemische Corticosteroid-Steroid-Therapie von mehr als 5 mg/Tag Prednison oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Corticosteroids (Prednison, Dexamethason usw.) ist innerhalb von 2 Wochen vor der erforderlichen Leukapherese oder innerhalb von 2 Wochen vor der CAR-T-Zell-Infusion nicht zulässig ( und jederzeit nach der CAR-T-Zell-Infusion).
• Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel.
• Patient, der nicht bereit ist, sich einer Behandlung auf der Intensivstation zu unterziehen, einschließlich mechanischer Beatmung, Herz-Lungen-Wiederbelebung, vasoaktiver Medikamente und Hämodialyse.
• Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation
• Patienten mit aktueller Rückenmarkskompression (ohne Beteiligung des intraduralen Myeloms).
• Patienten mit einer Vorgeschichte (oder aktuellem Nachweis) eines multiplen Myeloms der Zerebrospinalflüssigkeit oder einer intraduralen Raumforderung des Zentralnervensystems
• Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen der Haut wie Psoriasis oder anderen aktiven Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis.
• Die Patienten dürfen innerhalb des letzten Monats keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigt haben, es sei denn, es handelte sich um eine abgeheilte Infektion.
• Der Patient darf keine genetisch veränderten Zellen erhalten haben, außer bei früheren NCI-Gentherapieprotokollen.