Cellule T che esprimono un nuovo CAR anti-BCMA completamente umano per il trattamento del mieloma multiplo

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Criteri per il mieloma multiplo:

• L'espressione di BCMA deve essere rilevata su plasmacellule maligne del midollo osseo o di un plasmocitoma mediante citometria a flusso o immunoistochimica. Se il paziente ha plasmocitomi, un plasmocitoma deve essere sottoposto a biopsia per dimostrare l'espressione di BCMA. Non è specificato un livello quantitativo specifico di espressione di BCMA per l'ammissibilità, ma i pazienti con cellule di mieloma multiplo negative per BCMA mediante citometria a flusso e immunoistochimica alla biopsia del midollo osseo o alla biopsia del plasmocitoma non saranno arruolati. Questi test devono essere eseguiti presso il National Institutes of Health (NIH). Non è necessario che il campione utilizzato per la determinazione del BCMA provenga da un campione ottenuto dopo il trattamento più recente del paziente. Se sono disponibili campioni non colorati di midollo osseo inclusi in paraffina coinvolti con MM o un plasmocitoma, questi possono essere spediti all'NIH per la colorazione BCMA, altrimenti sarà necessario eseguire nuove biopsie per la determinazione dell'espressione BCMA.
• L'espressione di BCMA dovrà essere documentata sulla maggior parte delle plasmacellule maligne mediante citometria a flusso presso l'NIH qualche tempo dopo l'originale infusione di cellule CAR T anti-BCMA in tutti i pazienti sottoposti a una seconda infusione di cellule CAR T anti-BCMA.
• Le plasmacellule del midollo osseo devono costituire meno del 50% delle cellule totali del midollo osseo sulla base di una biopsia del midollo osseo eseguita entro 24 giorni dall'inizio del protocollo di trattamento.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno 3 diversi regimi di trattamento precedenti per il mieloma multiplo
• Deve avere una precedente esposizione a un "IMiD" come lenolidamide e un inibitore del proteasoma

• I pazienti devono avere MM misurabile come definito da almeno uno dei criteri seguenti.

  • Una o più di queste anomalie definisce il mieloma multiplo misurabile:
  • Proteina M sierica maggiore o uguale a 1,0 g/dL.
  • Proteina M urinaria maggiore o uguale a 200 mg/24 h.
  • Saggio delle catene leggere libere (FLC) sieriche: livello di FLC coinvolto maggiore o uguale a 10 mg/dL (100 mg/L) a condizione che il rapporto FLC sierico sia anormale.
  • Un plasmocitoma comprovato da biopsia di almeno 2,0 cm nella dimensione massima
  • Biopsia del nucleo del midollo osseo con il 30% o più di plasmacellule

Altri criteri di inclusione:

• Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 73 anni.
• In grado di comprendere e firmare il documento di consenso informato.
• Performance status clinico dell'ECOG 0-2
• I pazienti di entrambi i sessi devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro mesi dopo l'ultimo giorno di ricezione del trattamento del protocollo.
• Sieronegativo per anticorpi HIV. (Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti sieropositivi all'HIV possono avere una ridotta competenza immunitaria e quindi sono meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità.)
• Può essere arruolato un paziente con un test PCR del sangue negativo per il test del DNA dell'epatite B. Se il test del DNA dell'epatite B (PCR) non è disponibile, è possibile arruolare pazienti con antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpo core dell'epatite B negativo.
• I pazienti devono essere testati per la presenza dell'antigene dell'epatite C mediante PCR ed essere negativi all'RNA dell'HCV per essere idonei. Solo se il test PCR per l'epatite C non è disponibile in modo tempestivo, i pazienti che sono negativi agli anticorpi dell'epatite C possono essere arruolati.
• Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1000/mm(3) senza il supporto di filgrastim o altri fattori di crescita nei 10 giorni precedenti.
• Conta piastrinica maggiore o uguale a 55.000/mm(3) senza supporto trasfusionale negli ultimi 10 giorni.
• Emoglobina superiore a 8,0 g/dL
• Meno del 5% di plasmacellule nei leucociti del sangue periferico
• ALT e AST sieriche inferiori o uguali a 2,5 volte il limite superiore del normale istituzionale.
• Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dL.
• Bilirubina totale inferiore o uguale a 2,0 mg/dL, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL.
• Devono essere trascorsi almeno 14 giorni da qualsiasi precedente terapia sistemica nel momento in cui il paziente inizia il regime di condizionamento con ciclofosfamide e fludarabina e le tossicità dei pazienti devono essere tornate a un grado 1 o inferiore (ad eccezione di tossicità come alopecia o vitiligine).
• Poiché questo protocollo richiede la raccolta di cellule ematiche autologhe mediante leucaferesi al fine di preparare cellule T anti-BCMA-CAR, la terapia sistemica anti-mieloma inclusa la terapia con corticosteroidi sistemici superiore a 5 mg/die di prednisone o dose equivalente di un altro corticosteroide non è consentito entro 2 settimane prima della leucaferesi richiesta.
• Frazione di eiezione cardiaca normale (superiore o uguale al 50% all'ecocardiografia) e nessuna evidenza di versamento pericardico emodinamicamente significativo come determinato da un ecocardiogramma.
• Per i pazienti con precedente partecipazione alla terapia genica, devono essere disponibili PBMC criopreservate che non sono state geneticamente modificate.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che assumono qualsiasi anticoagulante eccetto l'aspirina.
• Pazienti che richiedono una terapia urgente a causa degli effetti della massa tumorale o della compressione del midollo spinale.
• Pazienti con anemia emolitica attiva.
• I pazienti con seconde neoplasie oltre al mieloma multiplo non sono ammissibili se la seconda neoplasia ha richiesto un trattamento negli ultimi 3 anni o non è in completa remissione. Ci sono due eccezioni a questo criterio: carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose non metastatico trattato con successo.
• Donne in età fertile che sono incinte o che allattano a causa degli effetti potenzialmente pericolosi della chemioterapia preparativa sul feto o sul bambino. Le donne in età fertile non possono avere un test di gravidanza positivo. Le donne in età fertile sono definite come tutte le donne ad eccezione delle donne in post-menopausa o che hanno subito un intervento di isterectomia. In postmenopausa si intendono le donne di età superiore ai 55 anni che non hanno avuto un ciclo mestruale da almeno 1 anno.
• Infezioni sistemiche attive (definite come infezioni che causano febbre o che richiedono un trattamento antimicrobico), disturbi della coagulazione attivi o altre gravi malattie mediche non controllate del sistema cardiovascolare, respiratorio, endocrino, renale, gastrointestinale, genito-urinario, neurologico o immunitario, anamnesi di infarto del miocardio , aritmie cardiache attive inclusa fibrillazione atriale attiva storia di qualsiasi aritmia diversa dalla tachicardia sinusale o fibrillazione atriale, attualmente in trattamento con farmaci antiaritmici o per insufficienza cardiaca congestizia, malattia polmonare ostruttiva o restrittiva attiva.
• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave).
• La terapia steroidea con corticosteroidi sistemici superiore a 5 mg/die di prednisone o dose equivalente di un altro corticosteroide (prednisone, desametasone, ecc.) non è consentita nelle 2 settimane precedenti la leucaferesi richiesta o nelle 2 settimane precedenti l'infusione di cellule CAR-T ( e in qualsiasi momento dopo l'infusione di cellule CAR T).
• Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
• Paziente non disposto a sottoporsi a trattamento in unità di terapia intensiva, inclusa ventilazione meccanica, rianimazione cardiopolmonare, farmaci vasoattivi ed emodialisi.
• Storia del trapianto di cellule staminali allogeniche
• Pazienti con attuale compressione del midollo spinale (senza coinvolgimento del mieloma intradurale).
• Pazienti che hanno una storia (o evidenza attuale) di mieloma multiplo del liquido cerebrospinale o massa intradurale del sistema nervoso centrale
• Pazienti con malattie della pelle autoimmuni attive come la psoriasi o altre malattie autoimmuni attive come l'artrite reumatoide.
• I pazienti non devono aver avuto bisogno di ossigeno supplementare nell'ultimo mese a meno che non fosse per un'infezione risolta.
• Il paziente non deve aver ricevuto cellule geneticamente modificate ad eccezione dei precedenti protocolli di terapia genica NCI.