T-cellen die een nieuwe, volledig menselijke anti-BCMA-auto tot expressie brengen voor de behandeling van multipel myeloom

• INSLUITINGSCRITERIA:

Criteria voor multipel myeloom:

• BCMA-expressie moet worden gedetecteerd op kwaadaardige plasmacellen van beenmerg of een plasmacytoom door middel van flowcytometrie of immunohistochemie. Als de patiënt plasmacytomen heeft, moet van één plasmacytoom een ​​biopsie worden genomen om BCMA-expressie aan te tonen. Een specifiek kwantitatief niveau van BCMA-expressie om in aanmerking te komen is niet gespecificeerd, maar patiënten met multipel myeloomcellen die negatief zijn voor BCMA door flowcytometrie en immunohistochemie op beenmergbiopsie of plasmacytoombiopsie zullen niet worden ingeschreven. Deze assays moeten worden uitgevoerd bij de National Institutes of Health (NIH). Het is niet vereist dat het monster dat voor de BCMA-bepaling wordt gebruikt, afkomstig is van een monster dat is verkregen na de meest recente behandeling van de patiënt. Als in paraffine ingebedde ongekleurde monsters van beenmerg die betrokken zijn bij MM of een plasmacytoom beschikbaar zijn, kunnen deze naar de NIH worden verzonden voor BCMA-kleuring, anders moeten nieuwe biopsieën worden uitgevoerd om de BCMA-expressie te bepalen.
• BCMA-expressie zal op de meeste kwaadaardige plasmacellen moeten worden gedocumenteerd door middel van flowcytometrie bij de NIH op enig moment na de oorspronkelijke anti-BCMA CAR T-celinfusie bij alle patiënten die een tweede anti-BCMA CAR T-celinfusie ondergaan.
• Beenmergplasmacellen moeten minder dan 50% van de totale beenmergcellen uitmaken op basis van een beenmergbiopsie die binnen 24 dagen na aanvang van de protocolbehandeling wordt uitgevoerd.
• Patiënten moeten ten minste 3 verschillende eerdere behandelingsregimes voor multipel myeloom hebben gekregen
• Moet eerder zijn blootgesteld aan een "IMiD" zoals lenolidamide en een proteasoomremmer

• Patiënten moeten meetbare MM hebben zoals gedefinieerd door ten minste een van de onderstaande criteria.

  • Een of meer van deze afwijkingen definiëren meetbaar multipel myeloom:
  • Serum M-proteïne groter of gelijk aan 1,0 g/dL.
  • Urine M-proteïne groter of gelijk aan 200 mg/24 uur.
  • Serumvrije lichte keten (FLC)-assay: betrokken FLC-niveau hoger dan of gelijk aan 10 mg/dL (100 mg/L) op voorwaarde dat de serum-FLC-verhouding abnormaal is.
  • Een door biopsie bewezen plasmacytoom van ten minste 2,0 cm in grootste afmeting
  • Beenmergkernbiopsie met 30% of meer plasmacellen

Andere inclusiecriteria:

• Ouder dan of gelijk aan 18 jaar en jonger dan of gelijk aan 73 jaar.
• In staat om het geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.
• Klinische prestatiestatus van ECOG 0-2
• Patiënten van beide geslachten moeten bereid zijn anticonceptie toe te passen vanaf het moment van inschrijving voor dit onderzoek en gedurende vier maanden na de laatste dag van de protocolbehandeling.
• Seronegatief voor HIV-antilichaam. (De experimentele behandeling die in dit protocol wordt geëvalueerd, is afhankelijk van een intact immuunsysteem. Patiënten die hiv-seropositief zijn, kunnen een verminderde immuuncompetentie hebben en reageren dus minder goed op de experimentele behandeling en zijn vatbaarder voor de toxiciteit ervan.)
• Een patiënt met een negatieve bloed-PCR-test voor hepatitis B-DNA-test kan worden ingeschreven. Als er geen hepatitis B DNA (PCR)-test beschikbaar is, kunnen patiënten met een negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en een negatief hepatitis B-kernantilichaam worden ingeschreven.
• Patiënten moeten door middel van PCR worden getest op de aanwezigheid van Hepatitis C-antigeen en HCV-RNA-negatief zijn om in aanmerking te komen. Alleen als Hepatitis C PCR-testen niet tijdig beschikbaar zijn, kunnen patiënten die Hepatitis C-antilichaam-negatief zijn, worden ingeschreven.
• Absoluut aantal neutrofielen hoger dan of gelijk aan 1000/mm(3) zonder ondersteuning van filgrastim of andere groeifactoren in de afgelopen 10 dagen.
• Aantal bloedplaatjes hoger dan of gelijk aan 55.000/mm(3) zonder transfusieondersteuning in de afgelopen 10 dagen.
• Hemoglobine groter dan 8,0 g/dl
• Minder dan 5% plasmacellen in de perifere bloedleukocyten
• Serum ALT en AST minder of gelijk aan 2,5 keer de bovengrens van de institutionele normaalwaarde.
• Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 mg/dL.
• Totaal bilirubine lager dan of gelijk aan 2,0 mg/dl, behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine lager dan 3,0 mg/dl moeten hebben.
• Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds enige eerdere systemische therapie op het moment dat de patiënt begint met het conditioneringsregime van cyclofosfamide en fludarabine, en de toxiciteit van de patiënt moet hersteld zijn tot graad 1 of minder (behalve voor toxiciteiten zoals alopecia of vitiligo).
• Omdat dit protocol het verzamelen van autologe bloedcellen door leukaferese vereist om anti-BCMA-CAR T-cellen te bereiden, is systemische antimyeloomtherapie inclusief systemische corticosteroïdsteroïdtherapie van meer dan 5 mg/dag prednison of een equivalente dosis van een ander corticosteroïd niet toegestaan. toegestaan ​​binnen 2 weken voorafgaand aan de vereiste leukaferese.
• Normale cardiale ejectiefractie (meer dan of gelijk aan 50% door echocardiografie) en geen bewijs van hemodynamisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiogram.
• Voor patiënten die in het verleden aan gentherapie hebben deelgenomen, moeten gecryopreserveerde PBMC's beschikbaar zijn die niet genetisch gemanipuleerd zijn.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die anticoagulantia gebruiken behalve aspirine.
• Patiënten die dringende therapie nodig hebben vanwege tumormassa-effecten of compressie van het ruggenmerg.
• Patiënten met actieve hemolytische anemie.
• Patiënten met een tweede maligniteit naast multipel myeloom komen niet in aanmerking als de tweede maligniteit in de afgelopen 3 jaar behandeling nodig heeft gehad of niet in volledige remissie is. Er zijn twee uitzonderingen op dit criterium: succesvol behandeld niet-gemetastaseerd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de mogelijk gevaarlijke effecten van de preparatieve chemotherapie op de foetus of het kind. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd kunnen geen positieve zwangerschapstest hebben. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als alle vrouwen behalve vrouwen die postmenopauzaal zijn of die een hysterectomie hebben ondergaan. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als vrouwen ouder dan 55 jaar die minstens 1 jaar geen menstruatie hebben gehad.
• Actieve systemische infecties (gedefinieerd als infecties die koorts veroorzaken of antimicrobiële behandeling vereisen), actieve stollingsstoornissen of andere ernstige ongecontroleerde medische ziekten van het cardiovasculaire, respiratoire, endocriene, nier-, gastro-intestinale, urogenitale, neurologische of immuunsysteem, voorgeschiedenis van myocardinfarct , actieve hartritmestoornissen waaronder actief atriumfibrilleren; voorgeschiedenis van andere aritmieën dan sinustachycardie of atriumfibrilleren; momenteel gebruik van medicijnen tegen aritmie of congestief hartfalen;
• Elke vorm van primaire immunodeficiëntie (zoals Severe Combined Immunodeficiency Disease).
• Systemische behandeling met corticosteroïden met meer dan 5 mg/dag prednison of een equivalente dosis van een ander corticosteroïd (prednison, dexamethason, enz.) is niet toegestaan ​​binnen 2 weken voorafgaand aan de vereiste leukaferese of binnen 2 weken voorafgaand aan CAR T-cel-infusie ( en op elk moment na de CAR-T-celinfusie).
• Geschiedenis van een ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
• Patiënt die geen behandeling op de intensive care-afdeling wil ondergaan, waaronder mechanische beademing, cardiopulmonale reanimatie, vasoactieve medicijnen en hemodialyse.
• Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie
• Patiënten met huidige compressie van het ruggenmerg (zonder betrokkenheid van intraduraal myeloom).
• Patiënten met een voorgeschiedenis (of actueel bewijs) van cerebrospinaal vocht multipel myeloom of intradurale massa van het centrale zenuwstelsel
• Patiënten met actieve auto-immuun huidziekten zoals psoriasis of andere actieve auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis.
• Patiënten mogen in de afgelopen maand geen aanvullende zuurstof nodig hebben gehad, tenzij het om een ​​verdwenen infectie ging.
• De patiënt mag geen genetisch gemodificeerde cellen hebben gekregen, behalve volgens eerdere NCI-gentherapieprotocollen.