Cabozantinib dans le carcinome corticosurrénalien avancé (CaboACC)

Critère d'intégration:

• Confirmation histologique de l'ACC basée sur :

  i) Score de Weiss ≥ 3 chez les patients ayant subi une résection chirurgicale antérieure (le système Lin-Weiss-Bisceglia sera utilisé pour l'ACC oncocytaire) OU ii) résultats de biopsie compatibles avec l'ACC dans le contexte d'un contexte clinique fortement évocateur d'ACC (masse surrénalienne > 4 cm envahissant les organes environnants ou associés à des métastases à distance).

• Maladie localement avancée ou métastatique ne pouvant faire l'objet d'une intervention chirurgicale à visée curative avec maladie mesurable selon RECIST 1.1 37 tel que déterminé par l'investigateur sur la base d'une évaluation de tous les sites de maladie connus par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) du thorax/ abdomen/bassin dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib
• A reçu un traitement antérieur avec du mitotane et une chimiothérapie contenant du platine. Les patients chez qui une chimiothérapie contenant du mitotane et/ou du platine est contre-indiquée ou qui ont refusé un traitement par une chimiothérapie contenant du mitotane et/ou du platine sont éligibles pour l'étude.
• Maladie évolutive documentée.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Récupération à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v.5.0 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien
• Espérance de vie d'au moins 3 mois

• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse et valeurs de laboratoire comme suit dans les 14 jours précédant la première dose de cabozantinib :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/μL sans soutien du facteur de stimulation des colonies, nombre de globules blancs ≥ 2500/μL.
  2. Plaquettes ≥ 100 000/μL sans transfusion
  3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL
  4. Bilirubine ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN). Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue, bilirubine ≤ 3,0 mg/dL
  5. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl
  6. (PT)/INR ou test de temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 x la LSN de laboratoire

  7. Créatinine sérique ≤ 2,0 × LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 30 mL/min. Pour l'estimation de la clairance de la créatinine, l'équation de Cockcroft et Gault doit être utilisée :

     Homme : ClCr (mL/min) = (140 - âge) × poids (kg) / (créatinine sérique × 72). Femelle:

     Multipliez le résultat ci-dessus par 0,85

  8. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN). En cas de métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5,0 x LSN sont acceptables. ALP ≤ 5 x LSN avec métastases osseuses documentées.
  9. Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg), ou protéines urinaires 24h ≤ 1 g
• Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole.
• Les femmes en âge de procréer* doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage.

Des tests de grossesse supplémentaires seront effectués dans le WOCBP à intervalles mensuels. Les patients en âge de procréer (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, même si des contraceptifs oraux sont également utilisés. - Capable de donner un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• A reçu une chimiothérapie cytotoxique ou une thérapie ciblée (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale) ou des agents biologiques (par exemple, des cytokines ou des anticorps), ou un autre agent expérimental dans les 14 jours précédant le traitement de l'étude.
• Traitement avec du mitotane <28 jours avant l'inclusion dans l'étude OU concentration sérique / plasmatique de mitotane documentée ≥ 2 mg / L lors du dépistage. Jusqu'à 5 mg/L sont acceptables avec l'approbation du promoteur.
• Traitement antérieur par cabozantinib ou d'autres inhibiteurs de cMET
• Radiothérapie dans les 4 semaines (2 semaines pour la radiothérapie des métastases osseuses) ou traitement par radionucléide (par exemple, I-131 ou Y-90) dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

Le sujet est exclu s'il existe des complications en cours cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure.

- Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après la radiothérapie ou au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après chirurgie majeure (par exemple, ablation ou biopsie de métastases cérébrales).

Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude.

La corticothérapie substitutive est autorisée avec une dose à la discrétion de l'investigateur.

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  1. Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardio-protection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
  2. Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur.
• L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (à l'exception du kétoconazole).

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  un. Troubles cardiovasculaires : i. Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves. ii. Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal. iii. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. b. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules : i. Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique. ii. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

• Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.
• Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins. Chez les sujets présentant des métastases hépatiques et des lésions envahissant le système vasculaire intrahépatique, y compris la veine porte, la veine hépatique et l'artère hépatique, sont éligibles

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

  1. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
  2. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
  3. Syndrome de Cushing sévère et incontrôlé malgré une prise en charge médicale (par ex. tension artérielle systolique > 160 mmHg, hyperglycémie avec glycémie à jeun > 300 mg/dL)
  4. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
• Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) ou chirurgie dentaire/procédures dentaires invasives dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude [ajouter une référence pour la formule de Fridericia].
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Incapacité à avaler des comprimés.
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
• Toute autre tumeur maligne active au moment de la première dose du traitement à l'étude ou diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude qui nécessite un traitement actif, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que la peau basale ou épidermoïde cancer, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein. Toute autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, aurait rendu le patient inapte à entrer dans cette étude
• Toute autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, aurait rendu le patient inapproprié pour participer à cette étude.