Cabozantinib i avanceret binyrebarkcarcinom (CaboACC)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftelse af ACC baseret på enten:

  i) Weiss-score på ≥ 3 hos patienter, som havde tidligere kirurgisk resektion (Lin-Weiss-Bisceglia-systemet vil blive brugt til onkocytisk ACC) ELLER ii) biopsiresultater, der er kompatible med ACC i sammenhæng med kliniske omgivelser, der meget tyder på ACC (binyremasse > 4 cm invaderende omkringliggende organer eller forbundet med fjernmetastaser).

• Lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for kirurgi med kurativ hensigt med målbar sygdom pr. RECIST 1.1 37 som bestemt af investigator baseret på en vurdering af alle kendte sygdomssteder ved computeriseret tomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af brystet/ mave/bækken inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib
• Modtaget forudgående behandling med mitotan og platinholdig kemoterapi. Patienter, hvor mitotan- og/eller platinholdig kemoterapi er kontraindiceret, eller som nægtede behandling med mitotan- og/eller platinholdig kemoterapi, er kvalificerede til undersøgelsen.
• Dokumenteret progressiv sygdom.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v.5.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling
• Forventet levetid på mindst 3 måneder

• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion og laboratorieværdier som følger inden for 14 dage før den første dosis af cabozantinib:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/μL uden støtte for kolonistimulerende faktor, antal hvide blodlegemer ≥ 2500/μL.
  2. Blodplader ≥ 100.000/μL uden transfusion
  3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  4. Bilirubin ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN). For personer med kendt Gilberts sygdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL
  5. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
  6. (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN

  7. Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min. Til estimering af kreatininclearance skal Cockcroft- og Gault-ligningen bruges:

     Han: CrCl (ml/min) = (140 - alder) × vægt (kg) / (serumkreatinin × 72). Kvinde:

     Gang ovenstående resultat med 0,85

  8. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN). I tilfælde af levermetastaser er ALAT og ASAT ≤ 5,0 x ULN acceptable. ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterede knoglemetastaser.
  9. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg) eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g
• I stand til at forstå og overholde protokolkravene.
• Kvinder i den fødedygtige alder* skal have en negativ graviditetstest ved screening.

Yderligere graviditetstest vil blive udført i WOCBP med månedlige intervaller. Patienter med reproduktionspotentiale (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet, selvom der også anvendes orale præventionsmidler. - Kan give skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Modtog cytotoksisk kemoterapi eller målrettet terapi (herunder cytotoksisk kemoterapi til undersøgelse) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) eller andet forsøgsmiddel inden for 14 dage før undersøgelsesbehandling.
• Behandling med mitotan <28 dage før undersøgelsens inklusion ELLER mitotanserum/plasmakoncentration dokumenteret på ≥2 mg/L ved screening. Op til 5 mg/L er acceptable med sponsorgodkendelse.
• Forudgående behandling med cabozantinib eller andre cMET-hæmmere
• Strålebehandling inden for 4 uger (2 uger for stråling for knoglemetastaser) eller radionuklidbehandling (f.eks. I-131 eller Y-90) inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.

Patient er udelukket, hvis der er nogen klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling.

- Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større operation (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastaser).

Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Kortikosteroiderstatningsbehandling er tilladt med dosis efter investigators skøn.

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  1. Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
  2. Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren.
• Brug af stærke CYP3A4-hæmmere (med undtagelse af ketoconazol).

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  en. Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier. ii. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling. iii. Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. b. Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse: i. Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet. ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse af > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.
• Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar. Hos forsøgspersoner med levermetastaser og læsioner, der invaderer den intrahepatiske vaskulatur, herunder portvene, levervene og leverarterie, er kvalificerede

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

  1. Alvorligt ikke-helende sår/sår/knoglebrud.
  2. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
  3. Alvorligt og ukontrolleret Cushings syndrom på trods af medicinsk behandling (f. systolisk blodtryk >160 mmHg, hyperglykæmi med fastende glukose >300 mg/dL)
  4. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
• Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, fjernelse eller biopsi af hjernemetastaser) eller tandkirurgi/invasive tandprocedurer inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen [tilføj reference til Fridericia-formlen].
• Drægtige eller ammende hunner
• Manglende evne til at sluge tabletter.
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
• Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 2 år forud for første dosis af undersøgelsesbehandling, der kræver aktiv behandling, undtagen lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehud kræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst. Enhver anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, som efter investigators vurdering ville have gjort patienten uegnet til at komme ind i dette studie
• Enhver anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormalitet, som efter investigatorens vurdering ville have gjort patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.