Cabozantinibe em Carcinoma Adrenocortical Avançado (CaboACC)

Critério de inclusão:

• Confirmação histológica de ACC com base em:

  i) Weiss Score ≥ 3 em pacientes que tiveram ressecção cirúrgica anterior (o sistema Lin-Weiss-Bisceglia será usado para ACC oncocítico) OU ii) resultados de biópsia compatíveis com ACC no contexto de quadro clínico altamente sugestivo de ACC (massa adrenal > 4 cm invadindo órgãos circundantes ou associados a metástases distantes).

• Doença localmente avançada ou metastática não passível de cirurgia com intenção curativa com doença mensurável por RECIST 1.1 37 conforme determinado pelo investigador com base em uma avaliação de todos os locais de doença conhecidos por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) do tórax/ abdômen/pelve dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe
• Recebeu tratamento prévio com mitotano e quimioterapia contendo platina. Os pacientes nos quais a quimioterapia contendo mitotano e/ou platina é contraindicada ou que recusaram o tratamento com quimioterapia contendo mitotano e/ou platina são elegíveis para o estudo.
• Doença progressiva documentada.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Recuperação da linha de base ou ≤ CTCAE v.5.0 de Grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses

• Função adequada dos órgãos e da medula óssea e valores laboratoriais conforme a seguir dentro de 14 dias antes da primeira dose de cabozantinibe:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/μL sem suporte de fator estimulador de colônias, contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/μL.
  2. Plaquetas ≥ 100.000/μL sem transfusão
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  4. Bilirrubina ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN). Para indivíduos com doença de Gilbert conhecida, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL
  5. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl
  6. (PT)/INR ou teste de tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN laboratorial

  7. Creatinina sérica ≤ 2,0 × LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min. Para estimar a depuração da creatinina, a equação de Cockcroft e Gault deve ser usada:

     Masculino: CrCl (mL/min) = (140 - idade) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72). Fêmea:

     Multiplique o resultado acima por 0,85

  8. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN). No caso de metástases hepáticas, ALT e AST ≤ 5,0 x LSN são aceitáveis. ALP ≤ 5 x LSN com metástases ósseas documentadas.
  9. Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg), ou proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo.
• Mulheres com potencial para engravidar* devem ter um teste de gravidez negativo na triagem.

Testes de gravidez adicionais serão realizados no WOCBP em intervalos mensais. Os pacientes com potencial reprodutivo (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante o estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo que contraceptivos orais também sejam usados. - Capaz de dar consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Recebeu quimioterapia citotóxica ou terapia direcionada (incluindo quimioterapia citotóxica experimental) ou agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos) ou outro agente experimental dentro de 14 dias antes do tratamento do estudo.
• Tratamento com mitotano <28 dias antes da inclusão no estudo OU concentração sérica/plasmática de mitotano documentada de ≥2 mg/L na triagem. Até 5 mg/L são aceitáveis ​​com a aprovação do Patrocinador.
• Tratamento prévio com cabozantinibe ou outros inibidores de cMET
• Radioterapia dentro de 4 semanas (2 semanas para radiação para metástases ósseas) ou tratamento com radionuclídeo (por exemplo, I-131 ou Y-90) dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

O sujeito é excluído se houver alguma complicação clinicamente relevante em curso de radioterapia anterior.

- Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após a radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após cirurgia de grande porte (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral).

Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

O tratamento de reposição de corticosteróides é permitido com a dose a critério do investigador.

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  1. Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
  2. Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor.
• O uso de inibidores potentes do CYP3A4 (com exceção do cetoconazol).

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  uma. Distúrbios cardiovasculares: i. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves. ii. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal. iii. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. b. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula: i. O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica. ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.
• Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante. Em indivíduos com metástases hepáticas e lesões que invadem a vasculatura intra-hepática, incluindo veia porta, veia hepática e artéria hepática, são elegíveis

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

  1. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
  2. Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
  3. Síndrome de Cushing grave e descontrolada, apesar do tratamento médico (p. pressão arterial sistólica >160 mmHg, hiperglicemia com glicemia de jejum >300 mg/dL)
  4. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia gastrointestinal, remoção ou biópsia de metástase cerebral) ou cirurgia odontológica/procedimentos odontológicos invasivos dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo [adicionar referência para a fórmula de Fridericia].
• Fêmeas grávidas ou lactantes
• Incapacidade de engolir comprimidos.
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
• Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que requeira tratamento ativo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como pele de células basais ou escamosas câncer, câncer superficial da bexiga ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama. Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrada no este estudo
• Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, no julgamento do investigador, tornasse o paciente inapropriado para entrar neste estudo.