Кабозантиниб при распространенной адренокортикальной карциноме (CaboACC)

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение ОКХ на основании:

  i) оценка по шкале Weiss ≥ 3 у пациентов, перенесших ранее хирургическую резекцию (система Lin-Weiss-Bisceglia будет использоваться для онкоцитарного ОКК) ИЛИ ii) результаты биопсии, совместимые с ОКХ, в контексте клинической картины с высокой степенью вероятности указывают на ОКХ (масса надпочечников > 4 см с прорастанием окружающих органов или с отдаленными метастазами).

• Местно-распространенное или метастатическое заболевание, не поддающееся хирургическому лечению с измеримым заболеванием в соответствии с RECIST 1.1 37, как определено исследователем на основе оценки всех известных очагов заболевания с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) грудной клетки/ брюшной полости/таза в течение 28 дней до первой дозы кабозантиниба
• Получал предварительное лечение митотаном и платиносодержащей химиотерапией. Пациенты, которым противопоказана митотановая и/или платиносодержащая химиотерапия, или которые отказались от лечения митотаном и/или платиносодержащей химиотерапией, имеют право на участие в исследовании.
• Документально подтвержденное прогрессирующее заболевание.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v.5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев

• Адекватная функция органов и костного мозга и лабораторные показатели в течение 14 дней до первой дозы кабозантиниба:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл без поддержки колониестимулирующим фактором, количество лейкоцитов ≥ 2500/мкл.
  2. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл без переливания
  3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  4. Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН). Для субъектов с известной болезнью Жильбера билирубин ≤ 3,0 мг/дл
  5. Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл
  6. (ПВ)/МНО или анализ частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) <1,3 x лабораторная ВГН

  7. Креатинин сыворотки ≤ 2,0 × ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥ 30 мл/мин. Для оценки клиренса креатинина следует использовать уравнение Кокрофта и Голта:

     Мужчины: CrCl (мл/мин) = (140 - возраст) × вес (кг) / (сывороточный креатинин × 72). Женский:

     Умножьте полученный результат на 0,85.

  8. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН). При метастазах в печень допустимы уровни АЛТ и АСТ ≤ 5,0 x ВГН. ALP ≤ 5 x ULN с документально подтвержденными метастазами в костях.
  9. Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг) или белок мочи за 24 часа ≤ 1 г
• Способен понимать и соблюдать требования протокола.
• У женщин детородного возраста* при скрининге должен быть отрицательный тест на беременность.

Дополнительные тесты на беременность будут проводиться в WOCBP с интервалом в месяц. Пациенты репродуктивного возраста (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции в ходе исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если также используются пероральные контрацептивы. - Возможность дать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Получал цитотоксическую химиотерапию или таргетную терапию (включая исследуемую цитотоксическую химиотерапию) или биологические агенты (например, цитокины или антитела) или другой исследуемый агент в течение 14 дней до исследуемого лечения.
• Лечение митотаном менее чем за 28 дней до включения в исследование ИЛИ концентрация митотана в сыворотке/плазме, документально подтвержденная на уровне ≥2 мг/л при скрининге. Допустимы концентрации до 5 мг/л с одобрения Спонсора.
• Предварительное лечение кабозантинибом или другими ингибиторами cMET
• Лучевая терапия в течение 4 недель (2 недели при облучении костных метастазов) или лечение радионуклидами (например, I-131 или Y-90) в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.

Субъект исключается, если есть какие-либо клинически значимые продолжающиеся осложнения от предшествующей лучевой терапии.

- Известные метастазы в головной мозг или черепно-эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и / или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого лечения после лучевой терапии или по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения после серьезное хирургическое вмешательство (например, удаление или биопсия метастазов в головной мозг).

Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.

Заместительная терапия кортикостероидами разрешена в дозе по усмотрению исследователя.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  1. Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  2. Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагуляции или опухоль.
• Применение сильных ингибиторов CYP3A4 (за исключением кетоконазола).

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  а. Сердечно-сосудистые расстройства: I. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии. II. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение. III. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. б. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей: i. У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка. II. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

• Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.
• Поражения, вторгающиеся или окружающие любые крупные кровеносные сосуды. У субъектов с метастазами в печень и поражениями, проникающими во внутрипеченочную сосудистую сеть, включая воротную вену, печеночную вену и печеночную артерию, подходят

• Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

  1. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
  2. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
  3. Тяжелый и неконтролируемый синдром Кушинга, несмотря на медикаментозное лечение (например, систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст., гипергликемия с уровнем глюкозы натощак >300 мг/дл)
  4. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).
• Крупная операция (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) или стоматологическая хирургия/инвазивные стоматологические процедуры в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Малые хирургические вмешательства в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата [добавить ссылку на формулу Фридериции].
• Беременные или кормящие самки
• Невозможность проглотить таблетки.
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
• Любое другое активное злокачественное новообразование во время первой дозы исследуемого препарата или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата, требующий активного лечения, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были очевидно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. рак, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы. Любое другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или лабораторная аномалия, которые, по мнению исследователя, сделали бы пациентку непригодной для госпитализации. эта учеба
• Любое другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или лабораторное отклонение, которое, по мнению исследователя, сделало бы пациента неприемлемым для включения в данное исследование.