Cabozantinib i avancerad binjurebarkcarcinom (CaboACC)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekräftelse av ACC baserat på antingen:

  i) Weiss-poäng på ≥ 3 hos patienter som hade tidigare kirurgisk resektion (Lin-Weiss-Bisceglia-systemet kommer att användas för onkocytisk ACC) ELLER ii) biopsiresultat som är kompatibla med ACC i samband med klinisk miljö som starkt tyder på ACC (binjuremassa > 4 cm invaderande omgivande organ eller förknippas med avlägsna metastaser).

• Lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom som inte är mottaglig för kirurgi med kurativ avsikt med mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 37 som fastställts av utredaren baserat på en bedömning av alla kända sjukdomsställen med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) av bröstkorg/ buken/bäckenet inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib
• Fick tidigare behandling med kemoterapi innehållande mitotan och platina. Patienter hos vilka mitotan- och/eller platinainnehållande kemoterapi är kontraindicerat eller som vägrat behandling med mitotan- och/eller platinainnehållande kemoterapi är berättigade till studien.
• Dokumenterad progressiv sjukdom.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2
• Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v.5.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt icke-signifikanta och/eller stabila vid stödbehandling
• Förväntad livslängd på minst 3 månader

• Adekvat organ- och benmärgsfunktion och laboratorievärden enligt följande inom 14 dagar före den första dosen av cabozantinib:

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/μL utan stöd för kolonistimulerande faktor, antal vita blodkroppar ≥ 2500/μL.
  2. Trombocyter ≥ 100 000/μL utan transfusion
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  4. Bilirubin ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN). För personer med känd Gilberts sjukdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL
  5. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
  6. (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN

  7. Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min. För uppskattning av kreatininclearance bör Cockcrofts och Gaults ekvation användas:

     Hane: CrCl (ml/min) = (140 - ålder) × vikt (kg) / (serumkreatinin × 72). Kvinna:

     Multiplicera resultatet ovan med 0,85

  8. Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 x övre normalgräns (ULN). Vid levermetastaser är ALAT och ASAT ≤ 5,0 x ULN acceptabla. ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterade benmetastaser.
  9. Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg), eller 24-timmars urinprotein ≤ 1 g
• Kan förstå och följa protokollkraven.
• Kvinnor i fertil ålder* måste ha ett negativt graviditetstest vid screening.

Ytterligare graviditetstest kommer att utföras i WOCBP med månatliga intervall. Patienter med reproduktionspotential (män och kvinnor) måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, även om orala preventivmedel också används. - Kan ge skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Fick cytotoxisk kemoterapi, eller riktad terapi (inklusive cytotoxisk kemoterapi under prövning) eller biologiska medel (t.ex. cytokiner eller antikroppar), eller annat prövningsmedel inom 14 dagar före studiebehandling.
• Behandling med mitotan <28 dagar före studieinkludering ELLER mitotanserum/plasmakoncentration dokumenterad på ≥2 mg/L vid screening. Upp till 5 mg/L är acceptabla med sponsorgodkännande.
• Tidigare behandling med cabozantinib eller andra cMET-hämmare
• Strålbehandling inom 4 veckor (2 veckor för strålning för benmetastaser) eller radionuklidbehandling (t.ex. I-131 eller Y-90) inom 6 veckor före första dos av studiebehandling.

Patient är utesluten om det finns några kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling.

- Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter strålbehandling eller minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter större operation (t.ex. avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser).

Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen.

Ersättningsbehandling med kortikosteroider är tillåten med dos efter prövarens bedömning.

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  1. Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
  2. Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationsregimen eller tumören.
• Användning av starka CYP3A4-hämmare (med undantag för ketokonazol).

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  a. Kardiovaskulära störningar: i. Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier. ii. Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling. iii. Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen. b. Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med en hög risk för perforering eller fistelbildning: i. Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp. ii. Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.

• Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.
• Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl. Hos försökspersoner med levermetastaser och lesioner som invaderar den intrahepatiska kärlen, inklusive portvenen, levervenen och leverartären, är berättigade

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

  1. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
  2. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos.
  3. Allvarligt och okontrollerat Cushings syndrom trots medicinsk behandling (t.ex. systoliskt blodtryck >160 mmHg, hyperglykemi med fasteglukos >300 mg/dL)
  4. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
• Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) eller tandkirurgi/invasiva tandingrepp inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen. Mindre operationer inom 10 dagar före första dos av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.
• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen [lägg till referens för Fridericia-formeln].
• Dräktiga eller ammande honor
• Oförmåga att svälja tabletter.
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
• Alla andra aktiva maligniteter vid tidpunkten för första dos av studiebehandling eller diagnos av annan malignitet inom 2 år före första dos av studiebehandling som kräver aktiv behandling, med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botats, såsom basal- eller skivepitelhud cancer, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst. Alla andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som, enligt utredarens bedömning, skulle ha gjort patienten olämplig för inträde i den här studien
• Alla andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som, enligt utredarens bedömning, skulle ha gjort patienten olämplig för inträde i denna studie.