Cabozantinib bei fortgeschrittenem Nebennierenrindenkarzinom (CaboACC)

Einschlusskriterien:

• Histologische Bestätigung von ACC basierend auf entweder:

  i) Weiss-Score von ≥ 3 bei Patienten mit früherer chirurgischer Resektion (Lin-Weiss-Bisceglia-System wird für onkozytäres ACC verwendet) ODER ii) mit ACC kompatible Biopsieergebnisse im Kontext eines klinischen Umfelds, das stark auf ACC hindeutet (Nebennierenmasse > 4 cm in umgebende Organe eindringt oder mit Fernmetastasen assoziiert ist).

• Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die einer Operation mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist, mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST 1.1 37, wie vom Prüfarzt basierend auf einer Beurteilung aller bekannten Krankheitsstellen durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) des Brustkorbs/ Bauch/Becken innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib
• Vorbehandlung mit Mitotan und platinhaltiger Chemotherapie. Patienten, bei denen eine Mitotan- und/oder platinhaltige Chemotherapie kontraindiziert ist oder die eine Behandlung mit Mitotan- und/oder platinhaltiger Chemotherapie abgelehnt haben, sind für die Studie geeignet.
• Dokumentierte fortschreitende Krankheit.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v.5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion und Laborwerte wie folgt innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl ohne Unterstützung des Kolonie-stimulierenden Faktors, Anzahl weißer Blutkörperchen ≥ 2500/μl.
  2. Thrombozyten ≥ 100.000/μl ohne Transfusion
  3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  4. Bilirubin ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN). Bei Probanden mit bekannter Gilbert-Krankheit, Bilirubin ≤ 3,0 mg/dL
  5. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
  6. (PT)/INR oder Test der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 x ULN des Labors

  7. Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min. Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Gleichung von Cockcroft und Gault verwendet werden:

     Männlich: CrCl (ml/min) = (140 – Alter) × wt (kg) / (Serumkreatinin × 72). Weiblich:

     Multiplizieren Sie das obige Ergebnis mit 0,85

  8. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei Lebermetastasen sind ALT und AST ≤ 5,0 x ULN akzeptabel. ALP ≤ 5 x ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen.
  9. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg) oder Protein im 24-h-Urin ≤ 1 g
• In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten.
• Frauen im gebärfähigen Alter* müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben.

Zusätzliche Schwangerschaftstests werden im WOCBP in monatlichen Abständen durchgeführt. Patientinnen im gebärfähigen Alter (Männer und Frauen) müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en) anzuwenden, auch wenn zusätzlich orale Kontrazeptiva angewendet werden. - Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben

Ausschlusskriterien:

• Erhaltene zytotoxische Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie) oder biologische Wirkstoffe (z. B. Zytokine oder Antikörper) oder andere Prüfsubstanzen innerhalb von 14 Tagen vor der Studienbehandlung.
• Behandlung mit Mitotan <28 Tage vor Studieneinschluss ODER Mitotan-Serum-/Plasmakonzentration von ≥2 mg/L beim Screening dokumentiert. Bis zu 5 mg/l sind mit Zustimmung des Sponsors akzeptabel.
• Vorbehandlung mit Cabozantinib oder anderen cMET-Inhibitoren
• Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (2 Wochen für die Bestrahlung von Knochenmetastasen) oder Radionuklidbehandlung (z. B. I-131 oder Y-90) innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

Das Subjekt wird ausgeschlossen, wenn klinisch relevante laufende Komplikationen aus der vorherigen Strahlentherapie vorliegen.

- Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, es sei denn, sie werden angemessen mit Strahlentherapie und / oder Operation (einschließlich Strahlenchirurgie) behandelt und sind mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach der Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil danach größerer chirurgischer Eingriff (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen).

Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

Eine Kortikosteroid-Ersatzbehandlung ist mit einer Dosis nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.

• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  1. Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Schutz des Herzens (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
  2. Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder des Tumors.
• Die Verwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (mit Ausnahme von Ketoconazol).

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  a. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: i. Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen. ii. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung. iii. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. b. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind: i. Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion. ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
• Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen. Bei Patienten mit Lebermetastasen und Läsionen, die in das intrahepatische Gefäßsystem eindringen, einschließlich Pfortader, Lebervene und Leberarterie, sind geeignet

• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

  1. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
  2. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
  3. Schweres und unkontrolliertes Cushing-Syndrom trotz medizinischer Behandlung (z. systolischer Blutdruck >160 mmHg, Hyperglykämie mit Nüchternglukose >300 mg/dL)
  4. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
• Größere chirurgische Eingriffe (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Chirurgie, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) oder zahnärztliche Eingriffe/invasive zahnärztliche Eingriffe innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung [Referenz für Fridericia-Formel hinzufügen].
• Schwangere oder stillende Frauen
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
• Jede andere aktive Malignität zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinome Krebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust. Alle anderen schweren akuten oder chronischen medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme ungeeignet gemacht hätten diese Studie
• Jede andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet gemacht hätte.