Cabozantinib u pokročilého adrenokortikálního karcinomu (CaboACC)

Kritéria pro zařazení:

• Histologické potvrzení ACC založené buď na:

  i) Weissovo skóre ≥ 3 u pacientů, kteří podstoupili dřívější chirurgickou resekci (pro onkocytární ACC bude použit systém Lin-Weiss-Bisceglia) NEBO ii) výsledky biopsie kompatibilní s ACC v kontextu klinického prostředí vysoce naznačující ACC (masa nadledvin > 4 cm zasahující do okolních orgánů nebo spojené se vzdálenými metastázami).

• Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění nepřístupné k operaci s léčebným záměrem s měřitelným onemocněním podle RECIST 1,1 37, jak bylo stanoveno zkoušejícím na základě posouzení všech známých lokalizací onemocnění pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) hrudníku/ břicho/pánev během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu
• Podstoupil předchozí léčbu mitotanem a chemoterapií obsahující platinu. Do studie jsou způsobilí pacienti, u kterých je mitotan a/nebo chemoterapie obsahující platinu kontraindikována nebo kteří odmítli léčbu mitotanem a/nebo chemoterapií obsahující platinu.
• Zdokumentované progresivní onemocnění.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v.5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně a laboratorní hodnoty během 14 dnů před první dávkou cabozantinibu:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/μL bez podpory faktoru stimulujícího kolonie, počet bílých krvinek ≥ 2500/μL.
  2. Krevní destičky ≥ 100 000/μl bez transfuze
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  4. Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN). U subjektů se známou Gilbertovou chorobou bilirubin ≤ 3,0 mg/dl
  5. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
  6. (PT)/INR nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 x laboratorní ULN

  7. Sérový kreatinin ≤ 2,0 × ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min. Pro odhad clearance kreatininu by se měla použít Cockcroftova a Gaultova rovnice:

     Muži: CrCl (ml/min) = (140 - věk) × hmotnost (kg) / (sérový kreatinin × 72). Ženský:

     Vynásobte výsledek 0,85

  8. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN). V případě jaterních metastáz jsou přijatelné ALT a AST ≤ 5,0 x ULN. ALP ≤ 5 x ULN s dokumentovanými kostními metastázami.
  9. Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg) nebo protein v moči ≤ 1 g za 24 hodin
• Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je.
• Ženy ve fertilním věku* musí mít při screeningu negativní těhotenský test.

Další těhotenské testy budou prováděny ve WOCBP v měsíčních intervalech. Pacienti s reprodukčním potenciálem (muži a ženy) musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), a to i v případě, že jsou také používány perorální antikoncepce. - Schopnost dát písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Přijatá cytotoxická chemoterapie nebo cílená terapie (včetně výzkumné cytotoxické chemoterapie) nebo biologická činidla (např. cytokiny nebo protilátky) nebo jiná zkoumaná látka během 14 dnů před studijní léčbou.
• Léčba mitotanem <28 dní před zařazením do studie NEBO koncentrace mitotanu v séru/plazmě dokumentovaná ≥2 mg/l při screeningu. Se souhlasem sponzora jsou přijatelné až 5 mg/l.
• Předchozí léčba cabozantinibem nebo jinými inhibitory cMET
• Radiační terapie během 4 týdnů (2 týdny pro ozařování kostních metastáz) nebo léčba radionuklidy (např. I-131 nebo Y-90) během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby.

Subjekt je vyloučen, pokud existují nějaké klinicky relevantní pokračující komplikace z předchozí radiační terapie.

- Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velký chirurgický zákrok (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz).

Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.

Substituční léčba kortikosteroidy je povolena s dávkou podle uvážení zkoušejícího.

• Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  1. Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
  2. Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor.
• Použití silných inhibitorů CYP3A4 (s výjimkou ketokonazolu).

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  A. Kardiovaskulární poruchy: i. Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie. ii. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě. iii. Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. b. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle: i. Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku. ii. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.
• Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy. U subjektů s jaterními metastázami a lézemi pronikajícími do intrahepatální vaskulatury, včetně portální žíly, jaterní žíly a jaterní tepny, jsou způsobilé

• Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

  1. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
  2. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
  3. Těžký a nekontrolovaný Cushingův syndrom navzdory lékařské péči (např. systolický krevní tlak >160 mmHg, hyperglykémie s glukózou nalačno >300 mg/dl)
  4. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
• Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, GI chirurgie, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) nebo zubní chirurgie/invazivní stomatologické výkony během 28 dnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.
• Opravený interval QT vypočítaný podle vzorce Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby [přidat odkaz pro vzorec Fridericia].
• Březí nebo kojící samice
• Neschopnost polykat tablety.
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
• Jakákoli jiná aktivní malignita v době první dávky studované léčby nebo diagnostika jiné malignity během 2 let před první dávkou studované léčby, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární kůže rakovina, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu. Jakýkoli jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormalita, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do tato studie
• Jakýkoli jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormalita, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie.