Cabozantinib i avansert binyrebarkkarsinom (CaboACC)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftelse av ACC basert på enten:

  i) Weiss-score på ≥ 3 hos pasienter som hadde tidligere kirurgisk reseksjon (Lin-Weiss-Bisceglia-systemet vil bli brukt for onkocytisk ACC) ELLER ii) biopsiresultater som er kompatible med ACC i sammenheng med kliniske omgivelser som tyder sterkt på ACC (binyremasse > 4 cm invaderende omkringliggende organer eller assosiert med fjernmetastaser).

• Lokalt avansert eller metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for kirurgi med kurativ hensikt med målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 37 som bestemt av etterforskeren basert på en vurdering av alle kjente sykdomssteder ved hjelp av datastyrt tomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) av brystet/ mage/bekken innen 28 dager før første dose av cabozantinib
• Fikk tidligere behandling med mitotan og platinaholdig kjemoterapi. Pasienter der mitotan og/eller platinaholdig kjemoterapi er kontraindisert eller som nektet behandling med mitotan og/eller platinaholdig kjemoterapi er kvalifisert for studien.
• Dokumentert progredierende sykdom.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v.5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling
• Forventet levetid på minst 3 måneder

• Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon og laboratorieverdier som følger innen 14 dager før den første dosen av cabozantinib:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/μL uten støtte for kolonistimulerende faktor, antall hvite blodlegemer ≥ 2500/μL.
  2. Blodplater ≥ 100 000/μL uten transfusjon
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  4. Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN). For personer med kjent Gilberts sykdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL
  5. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
  6. (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN

  7. Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min. For estimering av kreatininclearance bør Cockcroft- og Gault-ligningen brukes:

     Hann: CrCl (ml/min) = (140 - alder) × vekt (kg) / (serumkreatinin × 72). Hunn:

     Multipliser resultatet over med 0,85

  8. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN). Ved levermetastaser er ALAT og ASAT ≤ 5,0 x ULN akseptable. ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterte benmetastaser.
  9. Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg), eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g
• I stand til å forstå og overholde protokollkravene.
• Kvinner i fertil alder* må ha negativ graviditetstest ved screening.

Ytterligere graviditetstesting vil bli utført i WOCBP med månedlige intervaller. Pasienter med reproduksjonspotensial (menn og kvinner) må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), selv om orale prevensjonsmidler også brukes. - Kunne gi skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Fikk cytotoksisk kjemoterapi, eller målrettet terapi (inkludert undersøkelses cytotoksisk kjemoterapi) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer), eller andre undersøkelsesmidler innen 14 dager før studiebehandling.
• Behandling med mitotan <28 dager før studieinkludering ELLER mitotanserum/plasmakonsentrasjon dokumentert på ≥2 mg/L ved screening. Opptil 5 mg/L er akseptabelt med sponsorgodkjenning.
• Tidligere behandling med cabozantinib eller andre cMET-hemmere
• Strålebehandling innen 4 uker (2 uker for stråling for benmetastaser) eller radionuklidbehandling (f.eks. I-131 eller Y-90) innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen.

Pasienten er ekskludert dersom det er noen klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling.

- Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose av studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose av studiebehandling etter større kirurgi (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase).

Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen.

Kortikosteroiderstatningsbehandling er tillatt med dose etter utrederens skjønn.

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  1. Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
  2. Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten.
• Bruk av sterke CYP3A4-hemmere (med unntak av ketokonazol).

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  en. Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier. ii. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling. iii. Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen. b. Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse: i. Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp. ii. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.
• Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer. Hos personer med levermetastaser og lesjoner som invaderer den intrahepatiske vaskulaturen, inkludert portvene, levervene og leverarterie, er kvalifisert

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

  1. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
  2. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
  3. Alvorlig og ukontrollert Cushings syndrom til tross for medisinsk behandling (f. systolisk blodtrykk >160 mmHg, hyperglykemi med fastende glukose >300 mg/dL)
  4. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
• Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastaser) eller tannkirurgi/invasive tannprosedyrer innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose studiebehandling. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen [legg til referanse for Fridericia-formel].
• Drektige eller ammende kvinner
• Manglende evne til å svelge tabletter.
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
• Enhver annen aktiv malignitet på tidspunktet for første dose av studiebehandling eller diagnose av en annen malignitet innen 2 år før første dose av studiebehandling som krever aktiv behandling, bortsett fra lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelhud kreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst. Enhver annen alvorlig akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens vurdering, ville ha gjort pasienten uegnet for inntreden i denne studien
• Enhver annen alvorlig akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens vurdering, ville ha gjort pasienten uegnet for å delta i denne studien.