Cabozantinib en carcinoma adrenocortical avanzado (CaboACC)

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica de ACC basada en:

  i) Puntuación de Weiss de ≥ 3 en pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica anterior (se usará el sistema Lin-Weiss-Bisceglia para ACC oncocítica) O ii) resultados de biopsia compatibles con ACC en el contexto de un entorno clínico altamente sugestivo de ACC (masa suprarrenal> 4 cm invadiendo órganos circundantes o asociado a metástasis a distancia).

• Enfermedad localmente avanzada o metastásica no susceptible de cirugía con intención curativa con enfermedad medible según RECIST 1.1 37 según lo determinado por el investigador en base a una evaluación de todos los sitios conocidos de la enfermedad mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) de tórax/ abdomen/pelvis en los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib
• Recibió tratamiento previo con mitotano y quimioterapia que contenía platino. Los pacientes en quienes la quimioterapia que contiene mitotano y/o platino está contraindicada o que rechazaron el tratamiento con quimioterapia que contiene mitotano y/o platino son elegibles para el estudio.
• Enfermedad progresiva documentada.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v.5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.

• Función adecuada de órganos y médula ósea y valores de laboratorio de la siguiente manera dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL sin soporte de factor estimulante de colonias, recuento de glóbulos blancos ≥ 2500/μL.
  2. Plaquetas ≥ 100.000/μL sin transfusión
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  4. Bilirrubina ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN). Para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL
  5. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl
  6. (PT)/INR o prueba de tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x el ULN del laboratorio

  7. Creatinina sérica ≤ 2,0 × LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min. Para la estimación del aclaramiento de creatinina, se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault:

     Hombre: CrCl (mL/min) = (140 - edad) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72). Femenino:

     Multiplique el resultado anterior por 0,85

  8. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN). En caso de metástasis hepáticas, son aceptables ALT y AST ≤ 5,0 x LSN. ALP ≤ 5 x ULN con metástasis óseas documentadas.
  9. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg), o proteína en orina de 24 h ≤ 1 g
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.
• Las mujeres en edad fértil* deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección.

Se realizarán pruebas de embarazo adicionales en WOCBP a intervalos mensuales. Los pacientes en edad fértil (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio, incluso si también se usan anticonceptivos orales. - Capaz de dar su consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Recibió quimioterapia citotóxica o terapia dirigida (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación) o agentes biológicos (p. ej., citoquinas o anticuerpos) u otro agente en investigación dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio.
• Tratamiento con mitotano <28 días antes de la inclusión en el estudio O concentración sérica/plasmática de mitotano documentada de ≥2 mg/L en la selección. Hasta 5 mg/L son aceptables con la aprobación del Patrocinador.
• Tratamiento previo con cabozantinib u otros inhibidores de cMET
• Radioterapia dentro de las 4 semanas (2 semanas para radiación para metástasis óseas) o tratamiento con radionúclidos (p. ej., I-131 o Y-90) dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Se excluye al sujeto si hay alguna complicación en curso clínicamente relevante de la radioterapia previa.

- Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezca estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después cirugía mayor (p. ej., extirpación o biopsia de metástasis cerebral).

Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Se permite el tratamiento de reemplazo de corticosteroides con dosis a criterio del investigador.

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  1. Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
  2. Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor.
• El uso de inhibidores fuertes de CYP3A4 (con la excepción de ketoconazol).

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  una. Trastornos cardiovasculares: i. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves. ii. Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo. iii. Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. b. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas: i. El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica. ii. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Lesiones pulmonares cavitadas o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.
• Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante. En sujetos con metástasis hepáticas y lesiones que invaden la vasculatura intrahepática, incluidas la vena porta, la vena hepática y la arteria hepática, son elegibles

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

  1. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
  2. Hipotiroidismo no compensado/sintomático.
  3. Síndrome de Cushing grave y no controlado a pesar del tratamiento médico (p. presión arterial sistólica >160 mmHg, hiperglucemia con glucosa en ayunas >300 mg/dL)
  4. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
• Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) o cirugía dental/procedimientos dentales invasivos dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio [agregar referencia para la fórmula de Fridericia].
• Hembras gestantes o lactantes
• Incapacidad para tragar tabletas.
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
• Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio o el diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio que requiera un tratamiento activo, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se hayan curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas. cáncer, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama. Cualquier otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o anormalidad de laboratorio que, a juicio del investigador, habría hecho que el paciente no fuera apropiado para ingresar en este estudio
• Cualquier otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, a juicio del investigador, habría hecho que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.