Cabozantinib nel carcinoma adrenocorticale avanzato (CaboACC)

Criterio di inclusione:

• Conferma istologica di ACC basata su:

  i) Weiss Score ≥ 3 in pazienti sottoposti a precedente resezione chirurgica (il sistema Lin-Weiss-Bisceglia sarà utilizzato per l'ACC oncocitario) OPPURE ii) risultati della biopsia compatibili con l'ACC nel contesto di un contesto clinico altamente indicativo di ACC (massa surrenale > 4 cm che invadono gli organi circostanti o sono associati a metastasi a distanza).

• Malattia localmente avanzata o metastatica non suscettibile di intervento chirurgico con intento curativo con malattia misurabile secondo RECIST 1.1 37 come determinato dallo sperimentatore sulla base di una valutazione di tutte le sedi note della malattia mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) del torace/ addome/bacino entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib
• Previo trattamento con mitotano e chemioterapia contenente platino. I pazienti nei quali la chemioterapia contenente mitotano e/o platino è controindicata o che hanno rifiutato il trattamento con chemioterapia contenente mitotano e/o platino sono eleggibili per lo studio.
• Malattia progressiva documentata.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Ripristino al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v.5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo e valori di laboratorio come segue entro 14 giorni prima della prima dose di cabozantinib:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL senza supporto del fattore stimolante le colonie, conta leucocitaria ≥ 2500/μL.
  2. Piastrine ≥ 100.000/μL senza trasfusione
  3. Emoglobina ≥ 9 g/dL
  4. Bilirubina ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN). Per i soggetti con malattia di Gilbert nota, bilirubina ≤ 3,0 mg/dL
  5. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl
  6. (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x l'ULN di laboratorio

  7. Creatinina sierica ≤ 2,0 × ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min. Per la stima della clearance della creatinina, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault:

     Maschi: CrCl (mL/min) = (140 - età) × peso (kg) / (creatinina sierica × 72). Femmina:

     Moltiplicare il risultato sopra per 0,85

  8. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN). In caso di metastasi epatiche sono accettabili ALT e AST ≤ 5,0 x ULN. ALP ≤ 5 x ULN con metastasi ossee documentate.
  9. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg), o proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≤ 1 g
• In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo.
• Le donne in età fertile* devono avere un test di gravidanza negativo allo screening.

Ulteriori test di gravidanza verranno eseguiti in WOCBP a intervalli mensili. I pazienti con potenziale riproduttivo (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se vengono utilizzati anche contraccettivi orali. - In grado di fornire il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Ha ricevuto chemioterapia citotossica o terapia mirata (inclusa la chemioterapia citotossica sperimentale) o agenti biologici (ad es. Citochine o anticorpi) o altro agente sperimentale entro 14 giorni prima del trattamento in studio.
• Trattamento con mitotano <28 giorni prima dell'inclusione nello studio OPPURE concentrazione sierica/plasmatica di mitotano documentata ≥2 mg/L allo screening. Fino a 5 mg/L sono accettabili con l'approvazione dello Sponsor.
• Precedente trattamento con cabozantinib o altri inibitori cMET
• Radioterapia entro 4 settimane (2 settimane per radiazioni per metastasi ossee) o trattamento con radionuclidi (ad es. I-131 o Y-90) entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

Il soggetto è escluso se ci sono complicazioni in corso clinicamente rilevanti dalla precedente radioterapia.

- Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e / o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo chirurgia maggiore (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali).

- I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

Il trattamento sostitutivo con corticosteroidi è consentito con dose a discrezione dello sperimentatore.

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  1. Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
  2. Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore.
• L'uso di forti inibitori del CYP3A4 (ad eccezione del ketoconazolo).

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  un. Patologie cardiovascolari: I. Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache. ii. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale. iii. Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. b. Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole: i. Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico. ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.
• Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni. Nei soggetti con metastasi epatiche e lesioni che invadono il sistema vascolare intraepatico, tra cui la vena porta, la vena epatica e l'arteria epatica, sono ammissibili

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

  1. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
  2. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
  3. Sindrome di Cushing grave e incontrollata nonostante la gestione medica (ad es. pressione arteriosa sistolica >160 mmHg, iperglicemia con glicemia a digiuno >300 mg/dL)
  4. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
• Chirurgia maggiore (ad es. nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) o chirurgia dentale/procedure odontoiatriche invasive entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio [aggiungere riferimento per la formula di Fridericia].
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Incapacità di deglutire le compresse.
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come la pelle a cellule basali o squamose cancro, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella. Qualsiasi altra grave condizione medica o psichiatrica acuta o cronica o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, avrebbe reso il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio
• Qualsiasi altra grave condizione medica o psichiatrica acuta o cronica o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, avrebbe reso il paziente inadatto per l'ingresso in questo studio.