Cabozantinib bij gevorderd bijnierschorscarcinoom (CaboACC)

Inclusiecriteria:

• Histologische bevestiging van ACC op basis van ofwel:

  i) Weiss-score van ≥ 3 bij patiënten die eerder een chirurgische resectie hebben ondergaan (Lin-Weiss-Bisceglia-systeem zal worden gebruikt voor oncocytaire ACC) OF ii) biopsieresultaten die compatibel zijn met ACC in de context van een klinische setting die zeer suggestief is voor ACC (bijniermassa > 4 cm invasieve omliggende organen of geassocieerd met metastasen op afstand).

• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar is voor chirurgie met curatieve intentie met meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 37 zoals bepaald door de onderzoeker op basis van een beoordeling van alle bekende ziekteplaatsen door middel van computertomografie (CT)-scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van borst/ buik/bekken binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib
• Voorafgaande behandeling gekregen met chemotherapie die mitotaan en platina bevat. Patiënten bij wie mitotaan- en/of platinabevattende chemotherapie gecontra-indiceerd is of die behandeling met mitotaan- en/of platinabevattende chemotherapie weigerden, komen in aanmerking voor de studie.
• Gedocumenteerde progressieve ziekte.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2
• Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v.5.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie en laboratoriumwaarden als volgt binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/μl zonder ondersteuning van koloniestimulerende factor, aantal witte bloedcellen ≥ 2500/μl.
  2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/μL zonder transfusie
  3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  4. Bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN). Voor proefpersonen met bekende ziekte van Gilbert, bilirubine ≤ 3,0 mg/dL
  5. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl
  6. (PT)/INR of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,3 x de laboratorium-ULN

  7. Serumcreatinine ≤ 2,0 × ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min. Voor de schatting van de creatinineklaring moet de vergelijking van Cockcroft en Gault worden gebruikt:

     Man: CrCl (ml/min) = (140 - leeftijd) × wt (kg) / (serumcreatinine × 72). Vrouw:

     Vermenigvuldig bovenstaande uitkomst met 0,85

  8. Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN). Bij levermetastasen zijn ALAT en ASAT ≤ 5,0 x ULN aanvaardbaar. ALP ≤ 5 x ULN met gedocumenteerde botmetastasen.
  9. Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg), of 24-uurs urine-eiwit ≤ 1 g
• In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden* moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben.

Maandelijks worden aanvullende zwangerschapstesten uitgevoerd in het WOCBP. Patiënten die zich kunnen voortplanten (mannen en vrouwen) moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en), zelfs als er ook orale anticonceptiva worden gebruikt. - In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

Uitsluitingscriteria:

• Binnen 14 dagen vóór de studiebehandeling cytotoxische chemotherapie of gerichte therapie (inclusief cytotoxische chemotherapie in onderzoek) of biologische agentia (bijv. cytokines of antilichamen) of een ander onderzoeksmiddel hebben gekregen.
• Behandeling met mitotaan <28 dagen voorafgaand aan opname in het onderzoek OF mitotaan serum-/plasmaconcentratie gedocumenteerd van ≥ 2 mg/l bij screening. Tot 5 mg/L is acceptabel met goedkeuring van de sponsor.
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib of andere cMET-remmers
• Bestralingstherapie binnen 4 weken (2 weken voor bestraling voor botmetastasen) of behandeling met radionucliden (bijv. I-131 of Y-90) binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Proefpersoon wordt uitgesloten als er klinisch relevante aanhoudende complicaties zijn van eerdere bestralingstherapie.

- Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie grote operatie (bijv. verwijdering of biopsie van hersenmetastasen).

Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geschikte proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Vervangingsbehandeling met corticosteroïden is toegestaan ​​met een dosis naar goeddunken van de onderzoeker.

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  1. Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).
  2. Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor.
• Het gebruik van sterke CYP3A4-remmers (met uitzondering van ketoconazol).

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  a. Cardiovasculaire aandoeningen: i. Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen. ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling. iii. Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. b. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: i. De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang. ii. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten. Bij personen met levermetastasen en laesies die de intrahepatische vasculatuur binnendringen, inclusief poortader, leverader en leverslagader, komen in aanmerking

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

  1. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
  2. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
  3. Ernstig en ongecontroleerd syndroom van Cushing ondanks medische behandeling (bijv. systolische bloeddruk >160 mmHg, hyperglykemie met nuchtere glucose >300 mg/dL)
  4. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
• Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastasen) of tandheelkundige chirurgie/invasieve tandheelkundige procedures binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.
• Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling [referentie toevoegen voor Fridericia-formule].
• Zwangere of zogende vrouwtjes
• Onvermogen om tabletten door te slikken.
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
• Elke andere actieve maligniteit ten tijde van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of diagnose van een andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling die actieve behandeling vereist, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelhuid kanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst. Elke andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou hebben gemaakt voor opname in deze studie
• Elke andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou hebben gemaakt voor deelname aan dit onderzoek.