Kabozantynib w zaawansowanym raku kory nadnerczy (CaboACC)

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne potwierdzenie ACC na podstawie:

  i) Wynik Weissa ≥ 3 u pacjentów, u których wykonano wcześniej resekcję chirurgiczną (system Lin-Weiss-Bisceglia zostanie użyty do onkocytarnego ACC) LUB ii) wyniki biopsji zgodne z ACC w kontekście warunków klinicznych wysoce sugerujących ACC (masa nadnerczy > 4 cm naciekające otaczające narządy lub związane z przerzutami odległymi).

• Miejscowo zaawansowana lub przerzutowa choroba niekwalifikująca się do operacji z zamiarem wyleczenia z mierzalną chorobą zgodnie z RECIST 1.1 37, określona przez badacza na podstawie oceny wszystkich znanych miejsc chorobowych za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) klatki piersiowej/ brzucha/miednicy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu
• Otrzymał wcześniejsze leczenie mitotanem i chemioterapią zawierającą platynę. Do badania kwalifikują się pacjenci, u których chemioterapia mitotanem i/lub platyną jest przeciwwskazana lub którzy odmówili leczenia chemioterapią mitotanem i/lub platyną.
• Udokumentowana postępująca choroba.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Powrót do stanu początkowego lub ≤ stopnia 1. CTCAE v.5.0 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego oraz wartości laboratoryjne w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu:

  1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/μl bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii, liczba białych krwinek ≥ 2500/μl.
  2. Płytki krwi ≥ 100 000/μl bez transfuzji
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  4. Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN). W przypadku osób ze stwierdzoną chorobą Gilberta bilirubina ≤ 3,0 mg/dl
  5. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl
  6. (PT)/INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x górna granica normy laboratoryjnej

  7. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 × GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min. W celu oszacowania klirensu kreatyniny należy zastosować równanie Cockcrofta i Gaulta:

     Mężczyźni: CrCl (ml/min) = (140 - wiek) × masa (kg) / (kreatynina w surowicy × 72). Płeć żeńska:

     Pomnóż powyższy wynik przez 0,85

  8. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x górna granica normy (GGN). W przypadku przerzutów do wątroby AlAT i AspAT ≤ 5,0 x GGN są dopuszczalne. ALP ≤ 5 x GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości.
  9. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg) lub dobowe stężenie białka w moczu ≤ 1 g
• Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu.
• Kobiety w wieku rozrodczym* muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego.

Dodatkowe testy ciążowe będą wykonywane w WOCBP w odstępach miesięcznych. Pacjenci w wieku rozrodczym (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków), nawet jeśli stosowane są również doustne środki antykoncepcyjne. - Potrafi wyrazić pisemną świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał chemioterapię cytotoksyczną lub terapię celowaną (w tym eksperymentalną chemioterapię cytotoksyczną) lub środki biologiczne (np. cytokiny lub przeciwciała) lub inny środek badany w ciągu 14 dni przed leczeniem w ramach badania.
• Leczenie mitotanem <28 dni przed włączeniem do badania LUB udokumentowane stężenie mitotanu w surowicy/osoczu wynoszące ≥2 mg/l podczas badania przesiewowego. Do 5 mg/L jest dopuszczalne za zgodą Sponsora.
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem lub innymi inhibitorami cMET
• Radioterapia w ciągu 4 tygodni (2 tygodnie w przypadku naświetlania przerzutów do kości) lub leczenie radionuklidami (np. I-131 lub Y-90) w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Pacjent jest wykluczony, jeśli istnieją jakiekolwiek istotne klinicznie powikłania po wcześniejszej radioterapii.

- Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku po poważny zabieg chirurgiczny (np. usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu).

Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.

Leczenie zastępcze kortykosteroidami jest dozwolone w dawce według uznania badacza.

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  1. Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
  2. Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór.
• Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (z wyjątkiem ketokonazolu).

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  a. Zaburzenia sercowo-naczyniowe: Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca. II. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego. iii. Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. b. Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki: Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka. II. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.
• Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne. U pacjentów z przerzutami do wątroby i zmianami chorobowymi naciekającymi układ naczyniowy wewnątrzwątrobowy, w tym żyłę wrotną, żyłę wątrobową i tętnicę wątrobową, kwalifikują się

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu.

  1. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
  2. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
  3. Ciężki i niekontrolowany zespół Cushinga pomimo postępowania medycznego (np. ciśnienie skurczowe >160 mmHg, hiperglikemia z glukozą na czczo >300 mg/dl)
  4. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
• Poważny zabieg chirurgiczny (np. nefrektomia laparoskopowa, chirurgia przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) lub zabieg stomatologiczny/inwazyjne zabiegi dentystyczne w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
• Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku [dodać odniesienie do wzoru Fridericia].
• Samice w ciąży lub karmiące
• Niemożność połknięcia tabletek.
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.
• Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w czasie podania pierwszej dawki badanego leku lub rozpoznania innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką badanego leku, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem miejscowo wyleczalnych nowotworów, które zostały pozornie wyleczone, takich jak raki podstawne lub płaskonabłonkowe skóry rak, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ gruczołu krokowego, szyjki macicy lub piersi. Wszelkie inne poważne, ostre lub przewlekłe schorzenia medyczne lub psychiatryczne albo nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w ocenie badacza sprawiłyby, że pacjent nie kwalifikowałby się do włączenia do to badanie
• Wszelkie inne ciężkie, ostre lub przewlekłe stany medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w ocenie badacza sprawiłyby, że pacjent nie kwalifikowałby się do włączenia do tego badania.