NR dans la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie

Les neuropathies périphériques sont un effet secondaire dose-limitant, invalidant et débilitant de pratiquement toutes les classes connues d'agents chimiothérapeutiques, et sont appelées neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie (NPCI) (Seretny et al., 2014). L'incidence et la sévérité de la NPIC augmentent à mesure que la dose cumulée, la fréquence d'administration et le nombre de cycles thérapeutiques augmentent. Jusqu'à 68 % des patients ont une NPIC lorsqu'ils sont évalués dans les 30 jours suivant la fin du traitement. Les patients présentent des paresthésies, des dysesthésies (une sensation anormale désagréable, qu'elle soit spontanée ou provoquée), une hyperalgésie (augmentation de la douleur due à un stimulus qui provoque normalement de la douleur), une allodynie (douleur due à un stimulus qui ne provoque normalement pas de douleur), un engourdissement ou une perte de sensation , ou une douleur continue qui est de nature brûlante, lancinante ou semblable à un choc électrique. Le CIPN peut sérieusement diminuer la qualité de vie d'un patient et peut interférer avec les soins personnels et les activités de la vie quotidienne. La gravité de la NPIC peut également nécessiter de réduire la dose d'agent chimiothérapeutique, de retarder le prochain cycle de chimiothérapie ou d'arrêter complètement le traitement (Argyriou et al., 2012 ; Argyriou et al., 2014 ; Miltenburg et al., 2014 ; Park et al. ., 2013).

Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) est une coenzyme redox essentielle nécessaire à la viabilité cellulaire, à la bioénergétique de base et au transport axonal rapide (Yang et Sauve, 2016). Il joue un rôle important dans la protection contre les lésions axonales causées par des lésions mécaniques ou neurotoxiques (Araki et al., 2004 ; Sasaki et al., 2006 ; Sasaki et al., 2009 ; Gerdts et al., 2015 ; Khan et al., 2014 ; Conforti et al., 2014 ; Di Stefano et al., 2015). Le nicotinamide riboside (NIAGEN®) est une forme de vitamine B3 et un précurseur de la voie de synthèse du NAD+ (Bieganowski et al., 2004 ; Trammell et al., 2016 ; Chi et Sauve, 2013). L'administration orale de NIAGEN® augmente les niveaux de NAD+ dans le sang, le foie, les muscles squelettiques et d'autres tissus (Canto et al., 2012 ; Hamity et al, 2017 ; Airhart et al., 2017 ; Martens et al., 2018).

Il a été rapporté que NIAGEN®) prévient l'hypersensibilité tactile et atténue la dimension affective de la nociception dans un modèle de CIPN chez le rat (Hamity et al., 2017). Il prévient également les signes de neuropathie périphérique dans un modèle murin de diabète (Trammell et al., 2016) L'étude pilote de phase II à un seul bras proposée examinera si l'administration quotidienne de NIAGEN®) peut prévenir la progression de la CIPN chez les personnes atteintes d'un cancer du sein de stade IV ou d'un cancer récurrent de l'ovaire, de l'endomètre, du péritoine ou des trompes de Fallope résistant au platine recevant une fois perfusions hebdomadaires de paclitaxel pendant 12 semaines.

Dans cette étude, les personnes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou d'un cancer de l'ovaire récurrent résistant au platine qui reçoivent des perfusions hebdomadaires de paclitaxel ou de nab-paclitaxel et qui devraient survivre pendant au moins 3 mois se verront offrir la possibilité de participer à cette étude lorsqu'elles développeront une neuropathie périphérique d'au moins le grade 1. Les personnes atteintes d'une neuropathie périphérique d'au plus un grade 2 d'un traitement antérieur peuvent également s'inscrire à cette étude si elles reçoivent des perfusions hebdomadaires de paclitaxel ou de nab-paclitaxel. Lors de l'inscription, les fournisseurs de soins de santé examineront la gravité globale de la neuropathie du participant et attribueront une note de référence. Les participants rempliront également deux courts questionnaires qui évalueront plus spécifiquement comment la neuropathie périphérique interfère avec les fonctions quotidiennes de la vie. Un petit échantillon de sang sera prélevé à la fin de la perfusion de paclitaxel ou de nab-paclitaxel pour mesurer les niveaux de paclitaxel. Le participant sera ensuite renvoyé chez lui avec des capsules de NIAGEN® à prendre deux fois par jour. Chaque semaine, à son retour à la clinique, un petit échantillon de sang sera prélevé avant la perfusion de paclitaxel pour mesurer les biomarqueurs de NIAGEN®, et d'autres échantillons de sang seront prélevés pour évaluer la chimie clinique, les fonctions rénale et hépatique. Un autre échantillon de sang sera prélevé après la perfusion de paclitaxel ou de nab-paclitaxel pour mesurer les taux de paclitaxel ou de nab-paclitaxel. Le fournisseur de soins de santé rencontrera le patient chaque semaine pour noter la gravité globale de la neuropathie périphérique, et le participant répondra à un autre questionnaire avec des questions plus spécifiques. Une fois par mois, le participant sera invité à remplir un second questionnaire. Les participants prendront 300 mg/jour de NIAGEN® la première semaine et 1 000 mg/jour les 11 semaines suivantes. L'étude se terminera une semaine après la 12e perfusion de paclitaxel ou de nab-paclitaxel. Les fournisseurs de soins de santé communiqueront avec le participant à divers moments jusqu'à 6 mois pour surveiller son état.

En commençant par l'achèvement de l'essai par le 10e participant et en continuant avec chaque participant suivant jusqu'à 39, nous utiliserons une approche statistique bayésienne (Lee et Liu, 2008 ; c'est-à-dire la probabilité prédictive) pour déterminer si NIAGEN® a empêché une aggravation de l'état périphérique neuropathie. Cette approche nous permet de faire une première détermination de la futilité. Nous déterminerons également si NIAGEN® a diminué la nécessité de retarder ou de diminuer les doses de paclitaxel ou de nab-paclitaxel en raison de la gravité de la neuropathie périphérique. Les résultats de cet essai éclaireront la conception d'un essai clinique ultérieur randomisé, contrôlé par placebo et en aveugle.