NR u chemo-indukované periferní neuropatie

Periferní neuropatie jsou vedlejším účinkem omezujícím dávku, zneschopňujícím a oslabujícím vedlejším účinkem prakticky každé známé třídy chemoterapeutických látek a jsou označovány jako periferní neuropatie indukované chemoterapií (CIPN) (Seretny et al., 2014). Výskyt a závažnost CIPN se zvyšuje se zvyšující se kumulativní dávkou, frekvencí podávání a počtem terapeutických cyklů. Až 68 % pacientů má CIPN při hodnocení do 30 dnů po ukončení léčby. Pacienti pociťují parestézie, dysestézie (nepříjemný abnormální vjem, spontánní nebo vyvolaný), hyperalgezii (zvýšená bolest ze stimulu, který normálně vyvolává bolest), alodynii (bolest způsobenou stimulem, který normálně bolest nevyvolává), necitlivost nebo ztrátu citlivosti nebo přetrvávající bolest, která má povahu pálení, kopání nebo elektrického šoku. CIPN může vážně snížit kvalitu života pacienta a může narušit sebeobsluhu a aktivity každodenního života. Závažnost CIPN může také vyžadovat snížení dávky chemoterapeutika, odložení dalšího cyklu chemoterapie nebo úplné ukončení léčby (Argyriou a kol., 2012; Argyriou a kol., 2014; Miltenburg a kol., 2014; Park a kol. ., 2013).

Nikotinamid adenindinukleotid (NAD+) je nezbytný redox koenzym nezbytný pro životaschopnost buněk, základní bioenergetiku a rychlý axonální transport (Yang a Sauve, 2016). Hraje důležitou roli v ochraně proti axonálnímu poškození buď mechanickým nebo neurotoxickým poškozením (Araki et al., 2004; Sasaki et al., 2006; Sasaki et al., 2009; Gerdts et al., 2015; Khan et al., 2014; Conforti a kol., 2014; Di Stefano a kol., 2015). Nikotinamid ribosid (NIAGEN®) je forma vitaminu B3 a prekurzor v cestě syntézy NAD+ (Bieganowski et al., 2004; Trammell et al., 2016; Chi a Sauve, 2013). Orální podávání NIAGEN® zvyšuje hladiny NAD+ v krvi, játrech, kosterním svalstvu a dalších tkáních (Canto et al., 2012; Hamity et al., 2017; Airhart et al., 2017; Martens et al., 2018).

Bylo hlášeno, že NIAGEN®) zabraňuje taktilní přecitlivělosti a otupuje afektivní rozměr nocicepce u krysího modelu CIPN (Hamity et al., 2017) Předchází také známkám periferní neuropatie u myšího modelu diabetu (Trammell et al., 2016) Navrhovaná jednoramenná pilotní studie fáze II bude zkoumat, zda denní dávkování přípravku NIAGEN®) může zabránit progresi CIPN u osob s rakovinou prsu ve stadiu IV nebo rekurentním karcinomem vaječníků, endometria, peritonea nebo vejcovodů rezistentním na platinu, které dostaly jednou týdenní infuze paklitaxelu po dobu 12 týdnů.

V této studii bude osobám s metastatickým karcinomem prsu nebo recidivujícím karcinomem vaječníků rezistentním na platinu, které dostávají týdenní infuze paklitaxelu nebo nab-paclitaxelu a u nichž se předpokládá, že přežijí alespoň 3 měsíce, nabídnuta možnost zapsat se do této studie, když se u nich rozvine periferní neuropatie alespoň stupně 1. Osoby s periferní neuropatií ne vyšší než stupeň 2 z předchozí terapie se mohou také zapsat do této studie, pokud dostávají týdenní infuze paklitaxelu nebo nab-paclitaxelu. Po zápisu poskytovatelé zdravotní péče zhodnotí celkovou závažnost neuropatie účastníka a přiřadí základní stupeň. Účastníci také vyplní dva krátké dotazníky, které budou konkrétněji hodnotit, jak periferní neuropatie zasahuje do každodenních životních funkcí. Po dokončení infuze paklitaxelu nebo nab-paclitaxelu bude odebrán malý vzorek krve k měření hladin paklitaxelu. Účastník bude poté poslán domů s kapslemi NIAGEN®, které bude užívat dvakrát denně. Každý týden po návratu na kliniku bude před infuzí paclitaxelu odebrán malý vzorek krve pro měření biomarkerů pro NIAGEN® a další vzorky krve budou odebrány pro vyhodnocení klinické chemie, funkce ledvin a jater. Další vzorek krve bude odebrán po infuzi paclitaxelu nebo nab-paclitaxelu pro měření hladin paclitaxelu nebo nab-paclitaxelu. Poskytovatel zdravotní péče se s pacientem setká každý týden, aby ohodnotil celkovou závažnost periferní neuropatie, a účastník odpoví na další dotazník s konkrétnějšími otázkami. Jednou měsíčně bude účastník požádán o vyplnění druhého dotazníku. Účastníci budou užívat 300 mg/den NIAGEN® v prvním týdnu a 1000 mg/den v následujících 11 týdnech. Studie bude ukončena jeden týden po 12. infuzi paclitaxelu nebo nab-paclitaxelu. Poskytovatelé zdravotní péče budou účastníka kontaktovat v různých časech až 6 měsíců, aby sledovali jeho stav.

Počínaje dokončením studie 10. účastníkem a pokračovat s každým dalším účastníkem až do 39 let použijeme Bayesovský statistický přístup (Lee a Liu, 2008; tj. prediktivní pravděpodobnost), abychom určili, zda NIAGEN® zabránil zhoršení periferního neuropatie. Tento přístup nám umožňuje včasné rozhodnutí o marnosti. Také určíme, zda NIAGEN® snížil potřebu odložit nebo snížit dávky paclitaxelu nebo nab-paclitaxelu kvůli závažnosti periferní neuropatie. Výsledky této studie budou informovat o návrhu následné randomizované, placebem kontrolované, zaslepené klinické studie.