NR en neuropatía periférica inducida por quimioterapia

Las neuropatías periféricas son un efecto secundario limitante de la dosis, incapacitante y debilitante de prácticamente todas las clases conocidas de agentes quimioterapéuticos, y se conocen como neuropatías periféricas inducidas por quimioterapia (CIPN, por sus siglas en inglés) (Seretny et al., 2014). La incidencia y la gravedad de la CIPN aumentan a medida que aumentan la dosis acumulada, la frecuencia de administración y el número de ciclos terapéuticos. Hasta el 68% de los pacientes tienen CIPN cuando se evalúan dentro de los 30 días posteriores a la finalización del tratamiento. Los pacientes experimentan parestesias, disestesias (una sensación anormal desagradable, ya sea espontánea o evocada), hiperalgesia (aumento del dolor por un estímulo que normalmente provoca dolor), alodinia (dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor), entumecimiento o pérdida de sensibilidad , o dolor continuo que es ardiente, lancinante o de naturaleza similar a una descarga eléctrica. CIPN puede disminuir seriamente la calidad de vida de un paciente y puede interferir con el cuidado personal y las actividades de la vida diaria. La gravedad de la CIPN también puede requerir la reducción de la dosis del agente quimioterapéutico, el retraso del próximo ciclo de quimioterapia o la finalización del tratamiento por completo (Argyriou et al., 2012; Argyriou et al., 2014; Miltenburg et al., 2014; Park et al. ., 2013).

El dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) es una coenzima redox esencial necesaria para la viabilidad celular, la bioenergética básica y el transporte axonal rápido (Yang y Sauve, 2016). Desempeña un papel importante en la protección contra la lesión axonal por lesión mecánica o neurotóxica (Araki et al., 2004; Sasaki et al., 2006; Sasaki et al., 2009; Gerdts et al., 2015; Khan et al., 2014; Conforti et al., 2014; Di Stefano et al., 2015). El ribósido de nicotinamida (NIAGEN®) es una forma de vitamina B3 y un precursor en la ruta de síntesis de NAD+ (Bieganowski et al., 2004; Trammell et al., 2016; Chi and Sauve, 2013). La administración oral de NIAGEN® aumenta los niveles de NAD+ en la sangre, el hígado, el músculo esquelético y otros tejidos (Canto et al., 2012; Hamity et al., 2017; Airhart et al., 2017; Martens et al., 2018).

Se ha informado que NIAGEN®) previene la hipersensibilidad táctil y reduce la dimensión afectiva de la nocicepción en un modelo de CIPN en ratas (Hamity et al., 2017). También previene los signos de neuropatía periférica en un modelo de diabetes en ratones (Trammell et al., 2016) El estudio piloto de fase II de un solo brazo propuesto examinará si la dosificación diaria con NIAGEN®) puede prevenir la progresión de la CIPN en personas con cáncer de mama en estadio IV o cáncer de ovario, endometrio, peritoneal o de las trompas de Falopio recurrente resistente al platino que reciben una vez infusiones semanales de paclitaxel durante 12 semanas.

En este estudio, a las personas con cáncer de mama metastásico o cáncer de ovario recurrente resistente al platino que reciben infusiones semanales de paclitaxel o nab-paclitaxel y se espera que sobrevivan durante al menos 3 meses se les ofrecerá la oportunidad de inscribirse en este estudio cuando desarrollen una neuropatía periférica de al menos grado 1. Las personas con neuropatía periférica de no más de grado 2 de terapia previa también pueden inscribirse en este estudio si reciben infusiones semanales de paclitaxel o nab-paclitaxel. Al momento de la inscripción, los proveedores de atención médica revisarán la gravedad general de la neuropatía del participante y asignarán una calificación de referencia. Los participantes también completarán dos breves cuestionarios que calificarán más específicamente cómo la neuropatía periférica interfiere con las funciones diarias de la vida. Se tomará una pequeña muestra de sangre al finalizar la infusión de paclitaxel o nab-paclitaxel para medir los niveles de paclitaxel. Luego, el participante será enviado a casa con cápsulas de NIAGEN® para tomar dos veces al día. Cada semana, al regresar a la clínica, se tomará una pequeña muestra de sangre antes de la infusión de paclitaxel para medir los biomarcadores de NIAGEN®, y se tomarán otras muestras de sangre para evaluar la química clínica y la función renal y hepática. Se obtendrá otra muestra de sangre después de la infusión de paclitaxel o nab-paclitaxel para medir los niveles de paclitaxel o nab-paclitaxel. El proveedor de atención médica se reunirá con el paciente cada semana para calificar la gravedad general de la neuropatía periférica y el participante responderá otro cuestionario con preguntas más específicas. Una vez al mes, se le pedirá al participante que complete un segundo cuestionario. Los participantes tomarán 300 mg/día de NIAGEN® en la primera semana y 1000 mg/día en las siguientes 11 semanas. El estudio concluirá una semana después de la 12.ª infusión de paclitaxel o nab-paclitaxel. Los proveedores de atención médica se comunicarán con el participante en varios momentos hasta 6 meses para controlar su estado.

Comenzando con la finalización del ensayo por parte del décimo participante y continuando con cada participante subsiguiente hasta el 39, utilizaremos un enfoque estadístico bayesiano (Lee y Liu, 2008; es decir, probabilidad predictiva) para determinar si NIAGEN® ha evitado un empeoramiento de la enfermedad periférica. neuropatía. Este enfoque nos permite hacer una pronta determinación de futilidad. También determinaremos si NIAGEN® ha disminuido la necesidad de retrasar o disminuir las dosis de paclitaxel o nab-paclitaxel debido a la gravedad de la neuropatía periférica. Los resultados de este ensayo informarán el diseño de un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y ciego posterior.