NR em Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia

As neuropatias periféricas são um efeito colateral limitador de dose, incapacitante e debilitante de praticamente todas as classes conhecidas de agentes quimioterapêuticos e são referidas como neuropatias periféricas induzidas por quimioterapia (CIPN) (Seretny et al., 2014). A incidência e a gravidade da NPIQ aumentam à medida que aumentam a dose cumulativa, a frequência de administração e o número de ciclos terapêuticos. Até 68% dos pacientes têm NPIQ quando avaliados dentro de 30 dias após a conclusão do tratamento. Os pacientes apresentam parestesias, disestesias (uma sensação anormal desagradável, seja espontânea ou evocada), hiperalgesia (aumento da dor de um estímulo que normalmente provoca dor), alodinia (dor devido a um estímulo que normalmente não provoca dor), dormência ou perda de sensibilidade , ou dor contínua de natureza ardente, lancinante ou semelhante a um choque elétrico. A CIPN pode diminuir seriamente a qualidade de vida do paciente e pode interferir no autocuidado e nas atividades da vida diária. A gravidade da NPIQ também pode exigir a redução da dose do agente quimioterápico, atrasar o próximo ciclo de quimioterapia ou interromper totalmente o tratamento (Argyriou et al., 2012; Argyriou et al., 2014; Miltenburg et al., 2014; Park et al. ., 2013).

O dinucleotídeo de adenina de nicotinamida (NAD+) é uma coenzima redox essencial necessária para a viabilidade celular, bioenergética básica e transporte axonal rápido (Yang e Sauve, 2016). Ele desempenha um papel importante na proteção contra lesão axonal de lesão mecânica ou neurotóxica (Araki et al., 2004; Sasaki et al., 2006; Sasaki et al., 2009; Gerdts et al., 2015; Khan et al., 2014; Conforti et al., 2014; Di Stefano et al., 2015). O ribosídeo de nicotinamida (NIAGEN®) é uma forma de vitamina B3 e um precursor na via de síntese de NAD+ (Bieganowski et al., 2004; Trammell et al., 2016; Chi e Sauve, 2013). A administração oral de NIAGEN® aumenta os níveis de NAD+ no sangue, fígado, músculo esquelético e outros tecidos (Canto et al., 2012; Hamity et al, 2017; Airhart et al., 2017; Martens et al., 2018).

NIAGEN®) foi relatado para prevenir a hipersensibilidade tátil e atenuar a dimensão afetiva da nocicepção em um modelo de rato de NPIQ (Hamity et al., 2017). 2016) O estudo piloto de fase II proposto examinará se a dosagem diária com NIAGEN® pode prevenir a progressão da NPIQ em pessoas com câncer de mama em estágio IV ou câncer recorrente de ovário resistente à platina, endometrial, peritoneal ou de trompa de falópio recebendo uma vez infusões semanais de paclitaxel por 12 semanas.

Neste estudo, pessoas com câncer de mama metastático ou câncer de ovário recorrente resistente à platina que estão recebendo infusões semanais de paclitaxel ou nab-paclitaxel e com expectativa de sobrevivência de pelo menos 3 meses terão a oportunidade de se inscrever neste estudo quando desenvolverem um neuropatia periférica de pelo menos grau 1. Pessoas com neuropatia periférica não superior a grau 2 de terapia anterior também podem se inscrever neste estudo se estiverem recebendo infusões semanais de paclitaxel ou nab-paclitaxel. Após a inscrição, os profissionais de saúde revisarão a gravidade geral da neuropatia do participante e atribuirão uma nota inicial. Os participantes também preencherão dois questionários curtos que pontuarão mais especificamente como a neuropatia periférica interfere nas funções diárias da vida. Uma pequena amostra de sangue será coletada no final da infusão de paclitaxel ou nab-paclitaxel para medir os níveis de paclitaxel. O participante será enviado para casa com cápsulas de NIAGEN® para tomar duas vezes ao dia. A cada semana, após o retorno à clínica, uma pequena amostra de sangue será coletada antes da infusão de paclitaxel para medir biomarcadores para NIAGEN®, e outras amostras de sangue serão coletadas para avaliar química clínica, função renal e hepática. Outra amostra de sangue será obtida após a infusão de paclitaxel ou nab-paclitaxel para medir os níveis de paclitaxel ou nab-paclitaxel. O profissional de saúde se reunirá com o paciente a cada semana para pontuar a gravidade geral da neuropatia periférica, e o participante responderá a outro questionário com perguntas mais específicas. Uma vez por mês, o participante será solicitado a preencher um segundo questionário. Os participantes tomarão 300 mg/dia de NIAGEN® na primeira semana e 1.000 mg/dia nas 11 semanas subsequentes. O estudo será concluído uma semana após a 12ª infusão de paclitaxel ou nab-paclitaxel. Os profissionais de saúde entrarão em contato com o participante várias vezes até 6 meses para monitorar seu estado.

Começando com a conclusão do teste pelo 10º participante e continuando com cada participante subsequente até 39, usaremos uma abordagem estatística Bayesiana (Lee e Liu, 2008; ou seja, probabilidade preditiva) para determinar se o NIAGEN® impediu uma piora da doença periférica neuropatia. Esta abordagem permite-nos fazer uma determinação precoce da futilidade. Também determinaremos se o NIAGEN® diminuiu a necessidade de atrasar ou diminuir as doses de paclitaxel ou nab-paclitaxel devido à gravidade da neuropatia periférica. Os resultados deste estudo irão informar o desenho de um subsequente ensaio clínico randomizado, controlado por placebo e cego.