NR i kjemo-indusert perifer nevropati

Perifere nevropatier er en dosebegrensende, invalidiserende og svekkende bivirkning av praktisk talt alle kjente klasser av kjemoterapeutiske midler, og omtales som kjemoterapi-induserte perifere nevropatier (CIPN) (Seretny et al., 2014). Forekomsten og alvorlighetsgraden av CIPN øker etter hvert som den kumulative dosen, administreringsfrekvensen og antall terapeutiske sykluser øker. Så mange som 68 % av pasientene har CIPN ved vurdering innen 30 dager etter fullført behandling. Pasienter opplever parestesier, dysestesier (en ubehagelig unormal følelse, enten den er spontan eller fremkalt), hyperalgesi (økt smerte fra en stimulus som normalt fremkaller smerte), allodyni (smerte på grunn av en stimulus som normalt ikke fremkaller smerte), nummenhet eller tap av følelse , eller pågående smerte som er brennende, brennende eller elektrisk støtlignende i naturen. CIPN kan alvorlig redusere en pasients livskvalitet, og kan forstyrre egenomsorg og daglige aktiviteter. Alvorlighetsgraden av CIPN kan også gjøre det nødvendig å redusere dosen av kjemoterapeutisk middel, utsette neste syklus med kjemoterapi eller avslutte behandlingen helt (Argyriou et al., 2012; Argyriou et al., 2014; Miltenburg et al., 2014; Park et al. ., 2013).

Nikotinamidadenindinukleotid (NAD+) er et essensielt redokskoenzym som kreves for cellelevedyktighet, grunnleggende bioenergetikk og rask aksonal transport (Yang og Sauve, 2016). Det spiller en viktig rolle i beskyttelse mot aksonal skade fra enten mekanisk eller nevrotoksisk skade (Araki et al., 2004; Sasaki et al., 2006; Sasaki et al., 2009; Gerdts et al., 2015; Khan et al., 2014; Conforti et al., 2014; Di Stefano et al., 2015). Nikotinamid ribosid (NIAGEN®) er en form for vitamin B3 og en forløper i synteseveien for NAD+ (Bieganowski et al., 2004; Trammell et al., 2016; Chi og Sauve, 2013). Oral administrering av NIAGEN® øker nivåene av NAD+ i blod, lever, skjelettmuskulatur og annet vev (Canto et al., 2012; Hamity et al., 2017; Airhart et al., 2017; Martens et al., 2018).

NIAGEN®) har blitt rapportert å forhindre taktil overfølsomhet og sløve den affektive dimensjonen av nocisepsjon i en rottemodell av CIPN (Hamity et al., 2017) Det forhindrer også tegn på perifer nevropati i en musemodell av diabetes (Trammell et al., 2016) Den foreslåtte fase II-pilotstudien med en arm vil undersøke om daglig dosering med NIAGEN®) kan forhindre progresjon av CIPN hos personer med stadium IV brystkreft eller tilbakevendende platinaresistent eggstok-, endometrie-, peritoneal- eller egglederkreft som får én gang ukentlige infusjoner av paklitaksel i 12 uker.

I denne studien vil personer med metastaserende brystkreft eller platinaresistent tilbakevendende eggstokkreft som får ukentlige infusjoner av paklitaksel eller nab-paklitaksel og forventes å overleve i minst 3 måneder bli tilbudt muligheten til å delta i denne studien når de utvikler en perifer nevropati av minst grad 1. Personer med perifer nevropati av ikke høyere enn grad 2 fra tidligere behandling kan også delta i denne studien hvis de får ukentlige infusjoner av paklitaksel eller nab-paklitaksel. Ved påmelding vil helsepersonell vurdere den generelle alvorlighetsgraden av deltakerens nevropati og tildele en grunnlinjekarakter. Deltakerne vil også fylle ut to korte spørreskjemaer som mer spesifikt vil vurdere hvordan den perifere nevropatien forstyrrer daglige funksjoner i livet. En liten blodprøve vil bli tatt etter fullføring av paklitaksel- eller nab-paklitaksel-infusjonen for å måle nivåene av paklitaksel. Deltakeren vil deretter bli sendt hjem med kapsler med NIAGEN® for å ta to ganger daglig. Hver uke etter retur til klinikken vil det bli tatt en liten blodprøve før infusjon av paklitaksel for å måle biomarkører for NIAGEN®, og andre blodprøver vil bli tatt for å evaluere klinisk kjemi, nyre- og leverfunksjon. En annen blodprøve vil bli tatt etter infusjonen av paklitaksel eller nab-paclitaxel for å måle nivåene av paklitaksel eller nab-paklitaksel. Helsepersonell vil møte pasienten hver uke for å vurdere den generelle alvorlighetsgraden av den perifere nevropatien, og deltakeren vil svare på et annet spørreskjema med mer spesifikke spørsmål. En gang i måneden vil deltakeren bli bedt om å fylle ut et andre spørreskjema. Deltakerne vil ta 300 mg/dag NIAGEN® den første uken og 1000 mg/dag i de påfølgende 11 ukene. Studien avsluttes en uke etter den 12. infusjonen av paklitaksel eller nab-paklitaksel. Helsepersonell vil kontakte deltakeren til forskjellige tider i opptil 6 måneder for å overvåke statusen deres.

Fra og med fullføringen av forsøket av den 10. deltakeren og fortsetter med hver påfølgende deltaker opp til 39, vil vi bruke en Bayesiansk statistisk tilnærming (Lee og Liu, 2008; dvs. prediktiv sannsynlighet) for å avgjøre om NIAGEN® har forhindret en forverring av det perifere utstyret. nevropati. Denne tilnærmingen lar vi oss gjøre en tidlig avgjørelse av nytteløshet. Vi vil også finne ut om NIAGEN® har redusert behovet for å utsette eller redusere dosene av paklitaksel eller nab-paklitaksel på grunn av alvorlighetsgraden av den perifere nevropatien. Resultatene av denne studien vil informere utformingen av en påfølgende randomisert, placebokontrollert, blindet klinisk studie.