NR w neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią

Neuropatie obwodowe są ograniczającym dawkę, upośledzającym i wyniszczającym skutkiem ubocznym praktycznie każdej znanej klasy środków chemioterapeutycznych i są określane jako neuropatie obwodowe wywołane chemioterapią (CIPN) (Seretny i in., 2014). Częstość występowania i ciężkość CIPN zwiększają się wraz ze wzrostem dawki skumulowanej, częstości podawania i liczby cykli terapeutycznych. Aż 68% pacjentów ma CIPN ocenionych w ciągu 30 dni od zakończenia leczenia. Pacjenci doświadczają parestezji, dysestezji (nieprzyjemne, nieprawidłowe odczucia, spontaniczne lub wywołane), przeczulicy bólowej (nasilony ból wywołany bodźcem, który normalnie wywołuje ból), allodynią (ból wywołany bodźcem, który normalnie nie wywołuje bólu), drętwieniem lub utratą czucia lub utrzymujący się ból o charakterze piekącym, przeszywającym lub podobnym do porażenia prądem. CIPN może poważnie pogorszyć jakość życia pacjenta i może zakłócać samoopiekę i codzienne czynności. Nasilenie CIPN może również wymagać zmniejszenia dawki chemioterapeutyku, opóźnienia kolejnego cyklu chemioterapii lub całkowitego przerwania leczenia (Argyriou i wsp., 2012; Argyriou i wsp., 2014; Miltenburg i wsp., 2014; Park i wsp., 2014; Park i wsp. ., 2013).

Dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NAD+) jest niezbędnym koenzymem redoks wymaganym do żywotności komórek, podstawowej bioenergetyki i szybkiego transportu aksonalnego (Yang i Sauve, 2016). Odgrywa ważną rolę w ochronie przed uszkodzeniem aksonów spowodowanym urazem mechanicznym lub neurotoksycznym (Araki i in., 2004; Sasaki i in., 2006; Sasaki i in., 2009; Gerdts i in., 2015; Khan i in., 2014; Conforti i in., 2014; Di Stefano i in., 2015). Rybozyd nikotynamidu (NIAGEN®) jest formą witaminy B3 i prekursorem szlaku syntezy NAD+ (Bieganowski i wsp., 2004; Trammell i wsp., 2016; Chi i Sauve, 2013). Doustne podawanie NIAGEN® zwiększa poziom NAD+ we krwi, wątrobie, mięśniach szkieletowych i innych tkankach (Canto i in., 2012; Hamity i in., 2017; Airhart i in., 2017; Martens i in., 2018).

Doniesiono, że NIAGEN®) zapobiega nadwrażliwości dotykowej i osłabia afektywny wymiar nocycepcji w szczurzym modelu CIPN (Hamity i in., 2017). Zapobiega również objawom neuropatii obwodowej w mysim modelu cukrzycy (Trammell i in., 2016) Proponowane jednoramienne badanie pilotażowe fazy II zbada, czy codzienne podawanie NIAGEN®) może zapobiegać progresji CIPN u osób z rakiem piersi w IV stadium lub nawrotowym rakiem jajnika, endometrium, otrzewnej lub jajowodu opornym na platynę, otrzymujących raz cotygodniowe wlewy paklitakselu przez 12 tygodni.

W tym badaniu osoby z rakiem piersi z przerzutami lub nawrotowym rakiem jajnika opornym na platynę, które otrzymują cotygodniowe wlewy paklitakselu lub nab-paklitakselu i które mają przeżyć co najmniej 3 miesiące, otrzymają możliwość zapisania się do tego badania, gdy rozwiną neuropatia obwodowa co najmniej stopnia 1. Osoby z neuropatią obwodową stopnia nie większym niż 2 po wcześniejszej terapii mogą również zostać włączone do tego badania, jeśli otrzymują cotygodniowe wlewy paklitakselu lub nab-paklitakselu. Po rejestracji pracownicy służby zdrowia dokonają przeglądu ogólnej ciężkości neuropatii uczestnika i przypiszą ocenę wyjściową. Uczestnicy wypełnią również dwa krótkie kwestionariusze, które dokładniej ocenią, w jaki sposób neuropatia obwodowa zakłóca codzienne funkcje życiowe. Mała próbka krwi zostanie pobrana po zakończeniu wlewu paklitakselu lub nab-paklitakselu w celu zmierzenia poziomu paklitakselu. Następnie uczestnik zostanie odesłany do domu z kapsułkami NIAGEN® do przyjmowania dwa razy dziennie. Co tydzień po powrocie do kliniki przed wlewem paklitakselu zostanie pobrana mała próbka krwi w celu zmierzenia biomarkerów dla NIAGEN®, a inne próbki krwi zostaną pobrane w celu oceny chemii klinicznej, czynności nerek i wątroby. Kolejna próbka krwi zostanie pobrana po infuzji paklitakselu lub nab-paklitakselu w celu zmierzenia poziomu paklitakselu lub nab-paklitakselu. Pracownik służby zdrowia będzie spotykał się z pacjentem co tydzień, aby ocenić ogólne nasilenie neuropatii obwodowej, a uczestnik odpowie na kolejny kwestionariusz, zadając bardziej szczegółowe pytania. Raz w miesiącu uczestnik zostanie poproszony o wypełnienie drugiego kwestionariusza. Uczestnicy przyjmą 300 mg/dzień NIAGEN® w pierwszym tygodniu i 1000 mg/dzień w kolejnych 11 tygodniach. Badanie zakończy się tydzień po 12. wlewie paklitakselu lub nab-paklitakselu. Pracownicy służby zdrowia będą kontaktować się z uczestnikiem w różnych okresach do 6 miesięcy, aby monitorować jego status.

Rozpoczynając od ukończenia badania przez 10. uczestnika i kontynuując z każdym kolejnym uczestnikiem do 39. roku życia, użyjemy statystycznego podejścia bayesowskiego (Lee i Liu, 2008; tj. prawdopodobieństwo predykcyjne), aby określić, czy NIAGEN® zapobiegł pogorszeniu neuropatia. Takie podejście pozwoliło nam na wczesne określenie daremności. Ustalimy również, czy NIAGEN® zmniejszył potrzebę opóźnienia lub zmniejszenia dawek paklitakselu lub nab-paklitakselu z powodu ciężkości neuropatii obwodowej. Wyniki tego badania posłużą do zaprojektowania kolejnego randomizowanego, kontrolowanego placebo, zaślepionego badania klinicznego.